郭佳蕓, 梁健寧

1.廣州醫(yī)科大學,廣東 廣州 511436;2.廣州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院中醫(yī)科,廣東 廣州 510700

國醫(yī)大師鄧鐵濤教授是廣州中醫(yī)藥大學終身教授,他擅長中醫(yī)內科,是一位臨床大家.在長達半個世紀的醫(yī)療實踐中,他所接觸的病種涉及大內科各個領域,其學術思想對中醫(yī)界有深遠影響.鄧老基于多年的臨床體會,提出了"痰瘀相關"見解,認為痰是瘀的初級階段,瘀是痰濁的進一步發(fā)展.鄧老根據(jù)肺癌的發(fā)病特點擬定了經(jīng)驗方金福安湯,全方由生南星、生半夏、太子參、葦莖、薏苡仁、桃仁、浙貝母、守宮、山慈菇、丹參等藥物組成.本方特點以扶正益氣固本、除痰祛瘀散結為法,全面兼顧肺癌"痰、瘀、虛"各方面,使祛邪不傷正,達到邪去正安的目的.本文通過分析總結金福安湯的研究進展,探討金福安湯在肺癌治療中的作用及其機制,為進一步開展相關實驗研究提供思路.

1 作用機制研究

1.1 單味藥方實驗研究

目前,金福安湯用于基礎性研究制劑主要是傳統(tǒng)湯劑.湯劑配制嚴格依據(jù)中藥煎煮方法,制成實驗室制劑,并以灌胃方式建立實驗動物模型進行干預性研究.單味藥成分及藥理作用的實驗研究報道也廣泛開展,其中多味中藥通過實驗證實具有抗腫瘤,提高免疫力等作用.

1.1.1 抑制腫瘤細胞增殖

目前的研究表明,金福安湯組方中的天南星、半夏、浙貝母和山慈菇具有抑制腫瘤細胞增殖或促進腫瘤細胞凋亡的作用.張巖等[1]采用MTT法測定天南星醇提液和天南星水提液對人肺癌A549細胞的增殖抑制率,發(fā)現(xiàn)天南星水提液和天南星醇提液對A549細胞均有不同程度的增殖抑制作用,且呈現(xiàn)出一定的時間-劑量依賴性.黃維琳等[2]進一步研究發(fā)現(xiàn)天南星總黃酮能抑制體外培養(yǎng)肺癌A549細胞的增殖,且呈劑量依賴性和時間依賴性.何萍等[3]用各種色譜技術從半夏醇提物中分離純化出5α,8α橋二氧麥角甾6,22雙烯3醇(5α,8αepidioxyergosta6,22dien3ol),并經(jīng) MTT實驗表明其對人腫瘤細胞株A549具有一定的抑制作用,可能為半夏抗腫瘤的有效成分之一.佟曉琳[4]以浙貝母中有效成分貝母甲素、貝母乙素為研究對象,運用CCK-8方法檢測貝母甲素、貝母乙素與阿霉素、紫杉醇等化療藥物聯(lián)合應用對體外培養(yǎng)腫瘤耐藥細胞的影響,結果表明各實驗組藥物對腫瘤耐藥細胞的抑制率具有濃度依賴性,也表明貝母甲素、貝母乙素對腫瘤耐藥細胞均有逆轉作用.山慈菇臨床上已用于抗腫瘤治療,并取得良好的效果,進一步實驗發(fā)現(xiàn)山慈菇可能通過誘導SGC-7901細胞凋亡而起到抗腫瘤作用[5],山慈菇提取物中發(fā)現(xiàn)的高異黃烷酮具有較強的抗腫瘤血管新生作用[6].

1.1.2 調節(jié)機體免疫力

蔡晶等[7]研究發(fā)現(xiàn)太子參多糖粗提物可明顯增加小鼠胸腺、脾臟的重量,提示具有免疫增強作用,同時能不同程度地使CD3、CD4、CD4/CD8升高,而使CD8下降,對輔助性T細胞(Th)有增強作用及對抑制性T細胞(Ts)起抑制作用,證明了太子參多糖粗提物對細胞免疫功能具有調節(jié)作用.

1.1.3 多途徑抗腫瘤

除以上提到的四味中藥,金福安湯組方中數(shù)味中藥均具有多途徑抗腫瘤的作用.薏苡仁:從薏苡仁中提取的多糖組分可以通過內在線粒體途徑誘導細胞凋亡從而抑制人肺腺癌細胞增殖[8],同時可抑制A549細胞的遷移和入侵[9],還能調節(jié)由惡性腫瘤引起的免疫系統(tǒng)疾病,并且可以修復由腫瘤治療過程中引起的免疫功能缺陷等疾病[10].桃仁:兼具抗腫瘤和提高免疫力的作用;桃仁總蛋白能夠顯著促進抗體形成細胞的產(chǎn)生,血清溶血素的生成,提高機體的體液免疫功能[11];桃仁總蛋白能明顯促進脂多糖刺激下腫瘤壞死因子的產(chǎn)生[12],促進荷S180肉瘤小鼠的IL-2、IL-4分泌,使CD4+/CD8+值上升,抑制體內肉瘤的生長[13],并能作用于腫瘤細胞的G1期及S期,誘導細胞凋亡[14].守宮:抑制癌細胞生長和腫瘤新生血管生成,促進凋亡;李道睿等[15]用低氧工作站體外模擬腫瘤乏氧微環(huán)境培養(yǎng)A549肺癌細胞,加入守宮藥物血清作為實驗組,MTT法檢測細胞增殖,A549肺癌細胞經(jīng)藥物血清處理后,收集細胞培養(yǎng)上清液,ELISA檢測上清液中血管內皮生長因子(VEGF)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的含量;實驗結果表明守宮血清對常氧及乏氧培養(yǎng)的A549肺癌細胞增殖均有一定的抑制作用,最終篩選7.5%濃度藥物血清、作用24 h進行后續(xù)實驗.實驗組較對照組A549細胞VEGF、TGF-β1、bFGF含量均降低,說明守宮在常氧和乏氧狀態(tài)下均有抑制癌細胞和對血管生成相關細胞因子調控的作用.除通過調整腫瘤微環(huán)境細胞因子的表達及釋放和抑制腫瘤新生血管的生成來抑制腫瘤生長,守宮還具有抑制腫瘤細胞增殖,促進其凋亡作用.呂行直等[16]發(fā)現(xiàn)壁虎活性多肽(GAP)可以顯著抑制人食管癌Ec 9706細胞增殖,誘導細胞凋亡.丹參:抑制腫瘤細胞的生長、增殖,誘導腫瘤細胞的凋亡,抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移.關于其機制的研究廣泛開展,如隱丹參酮對非小細胞肺癌A549細胞的增殖和侵襲轉移能力具有顯著的抑制作用,該作用可能與上調上皮細胞粘附分子E-鈣粘蛋白(E-cadherin)及下調β整合素的表達有關[17];隱丹參酮通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)激酶的活性抑制4E結合蛋白1(4E binding protein 1,4EBP1)磷酸化,從而抑制A549細胞中帽子依賴的翻譯,進而抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達誘發(fā)人肺癌細胞A549的凋亡[18].

1.2 主方實驗研究

在臨床研究的基礎上,有學者開始探究金福安湯抗腫瘤的機制,如曹洋等發(fā)現(xiàn)金福安湯具有抑制A549細胞增殖及其p120ctn磷酸化、抑制遷移和促進細胞黏附作用[19],其抑制小鼠Lewis肺癌細胞生長及轉移的作用機理可能與抑制p120ctn的異常表達,進而抑制RhoA、Cdc42的異常表達相關[20].需要指出,研究表明p120ctn參與細胞周期調節(jié),其異位表達與肺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關,其缺失可促進肺癌細胞的生長[21],可作為評估預后的輔助指標[22].在此基礎上,孫哲[23]提出兩個金福安湯抑制腫瘤轉移的機理:一是通過介導與肺癌侵襲和轉移密切相關的連環(huán)蛋白p120ctn及p120ctn1A的表達來調控其相關轉錄因子Kaiso的表達水平來降低肺癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力,從而干預肺癌的轉移;二是通過減弱連環(huán)蛋白p120ctn絲氨酸288位點的磷酸化的程度從而抑制肺癌的侵襲轉移能力.

2 金福安湯臨床研究

吳玉生等[24]觀察治療了90例中晚期非小細胞肺癌患者,對照組單純采用化療方案治療,實驗組采用金福安湯治療,綜合治療組采用金福安湯與化療綜合治療,均治療6周,觀察各組患者臨床癥狀積分改善情況,生存質量,體質量,免疫功能和血流動力學等指標的改善情況,發(fā)現(xiàn)實驗組與綜合治療組咳嗽、血痰、氣短、乏力等癥狀緩解;生存質量改善、體質量提高、淋巴細胞轉化率(LBT)及T細胞亞群CD4+、CD4+/CD8+比值提高,以上四項指標均與對照組有顯著性差異,說明金福安湯能夠改善中晚期非小細胞肺癌患者主要癥狀,提高患者免疫力,降低血液黏稠度,減輕化療毒副反應.趙媛媛[25]通過比較純中醫(yī)組(金福安湯),中西醫(yī)組(金福安湯和化療方案)和西醫(yī)組(化療方案)對晚期非小細胞癌的治療效果,發(fā)現(xiàn)金福安湯有直接導致癌細胞壞死的作用,金福安湯配合化療治療肺癌與單純使用金福安湯或單純化療相比,具有更好的治療效果.有研究表明,中晚期非小細胞肺癌患者長期服用金福安湯具有良好的安全性和耐受性[26].更多的研究指出金福安湯還具有穩(wěn)定瘤體,控制遠處轉移[27],提高生存質量和改善焦慮、抑郁狀態(tài)的作用[28].

3 討論

中醫(yī)學認為腫瘤屬本虛標實之疾,本虛即正氣虛損,標實包括痰、瘀、毒等,其中痰瘀是與腫瘤侵襲和轉移關系密切的病因病機,故臨床腫瘤治療以化痰、祛瘀、解毒為辨治原則[29],常用消癥散結、化痰、活血化瘀、解毒之品.

鄧鐵濤教授對肺癌提出了"痰瘀相關"見解,擬定的金福安湯中:生膽南星、半夏、浙貝母、山慈菇均可化痰,消腫散結,桃仁、丹參活血祛瘀,葦根清肺解毒,薏苡仁利水滲濕,解毒散結,益以蟲類藥守宮增其攻積之力.全方諸藥合用,共奏化痰祛瘀,消癥散結之功效.

單味藥藥理研究及組方臨床研究表明金福安湯具有抑制肺癌生長和轉移,緩解癥狀,提高免疫力,改善生存質量等作用,為臨床中西醫(yī)結合治療肺癌提供了依據(jù).但有關金福安湯抑制腫瘤的有效成分和具體作用機制的研究仍較少,組方藥物在抗癌機制中的作用尚不明確,進一步研究將對臨床應用具有更明確的指導意義.