張萌萌

中國骨質(zhì)疏松雜志社，北京 100102

2017年《原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南》規(guī)范了骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)治療措施(維生素D和鈣劑長期應(yīng)用)、抑制骨丟失藥物治療、促進(jìn)骨形成藥物治療的原則，以及中醫(yī)中藥的方案。

隨著國內(nèi)外骨質(zhì)疏松學(xué)科的發(fā)展，骨質(zhì)疏松的生物治療也引起骨質(zhì)疏松學(xué)術(shù)領(lǐng)域的關(guān)注，而Denosumab已被國際、多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)達(dá)10年之久。2009年被FDA批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。Denosumab是第一種通過抗骨吸收來阻止局部骨質(zhì)溶解和骨侵蝕的藥物，也是至今唯一一個(gè)獲得批準(zhǔn)的靶向針對RANKL的拮抗藥。

本文檢索了骨質(zhì)疏松生物治療的文獻(xiàn)，并將狄諾塞麥的靶向治療作用綜述如下。

狄諾塞麥在2009年由美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、并用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移以及多發(fā)性骨髓瘤等引起的骨質(zhì)破壞[2]，預(yù)防惡性實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移引起的嚴(yán)重的骨疼痛和骨相關(guān)事件(skeletal-related events，SREs)[3]。

1 狄諾塞麥的主要生理作用機(jī)制

調(diào)控破骨細(xì)胞分化與調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性最重要的信號通路是OPG/RANKL/RANK通路[4]。RANK是人類細(xì)胞核因子κB受體活化因子，在破骨細(xì)胞(OC)和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表達(dá)；RANKL是核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand)，屬于腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor -α，TNF-α) 受體超家族成員，主要在成骨細(xì)胞表達(dá)。RANKL通過RANK介導(dǎo)OC的成熟和功能。骨保護(hù)素(OPG)是由成骨細(xì)胞分泌的可溶性受體，可與RANK競爭性結(jié)合RANKL[5]，從而抑制骨吸收。

狄諾塞麥?zhǔn)荝ANKL的單克隆抗體，亦屬于腫瘤壞死因子α家族，由中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO細(xì)胞)表達(dá)分泌，是無細(xì)胞毒性的IgG2單克隆抗體，又稱AMG162。其作用機(jī)制與骨保護(hù)素(OPG)類似[6]。

狄諾塞麥能夠與RANK競爭性結(jié)合人 RANKL蛋白上的DE環(huán)結(jié)構(gòu)，一方面活化核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)，后者進(jìn)入細(xì)胞核影響相關(guān)基因的表達(dá)，對破骨細(xì)胞的活化、分化、增殖、多核化和生存起關(guān)鍵作用；另一方面抑制RANKL與破骨細(xì)胞及其前體表面的RANK結(jié)合，有效阻斷配體與受體間的作用關(guān)系。從而抑制活化破骨細(xì)胞的形成、功能和存活，降低破骨細(xì)胞活性、抑制破骨細(xì)胞分化，進(jìn)而抑制骨吸收進(jìn)程，減少溶骨，提高骨密度，增加骨強(qiáng)度，并能阻礙腫瘤生長。

2 狄諾塞麥治療骨質(zhì)疏松

狄諾塞麥?zhǔn)菑?qiáng)有效的骨吸收抑制劑， 是以破骨細(xì)胞調(diào)控通路為靶點(diǎn)的骨質(zhì)疏松靶向治療藥物。是一種對破骨細(xì)胞的形成，功能和存活至關(guān)重要的細(xì)胞因子[7]。狄諾塞麥和RANKL特異結(jié)合，阻斷RANKL與位于破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞上的RANK受體的結(jié)合，能夠顯著抑制和減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，抑制破骨細(xì)胞的分化，降低骨轉(zhuǎn)化[8]，使骨轉(zhuǎn)換的水平低于絕經(jīng)前的參考區(qū)間，并能顯著增加腰椎和髖部骨密度，提高骨強(qiáng)度，降低骨折發(fā)生率。狄諾塞麥?zhǔn)侵委熃^經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要選擇性藥物[9]。

Keaveny等[10]對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者應(yīng)用狄諾塞麥進(jìn)行治療，采用定量CT對皮質(zhì)骨、松質(zhì)骨骨強(qiáng)度進(jìn)行有限元分析，結(jié)果表明，狄諾塞麥治療組皮質(zhì)骨、松質(zhì)骨骨強(qiáng)度顯著增加。

Suzuki等[11]對25例未接受雙膦酸鹽治療和24例長期接受雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，給予3年狄諾塞麥治療，結(jié)果顯示，與治療前相比，各組間腰椎和股骨頸骨密度均較治療前增加，且未接受雙膦酸鹽治療組增加更明顯，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物較治療前降低更顯著，表明狄諾塞麥對未接受過治療的骨質(zhì)疏松患者效果更顯著，是骨質(zhì)疏松治療的一線藥物。

Wolverton等[12]綜述74歲以上老年骨質(zhì)疏松藥物治療的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，檢索119篇論文，其中包括18項(xiàng)臨床試驗(yàn)，顯示，狄諾塞麥具有骨質(zhì)疏松治療作用。

Dempster等[13]在狄諾塞麥對骨組織學(xué)、骨重建和骨基質(zhì)礦化影響的一項(xiàng)長達(dá)10年的國際、多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中，受試者按1∶1比例連續(xù)3年隨機(jī)給予60 mg狄諾塞麥(每6個(gè)月1次)或安慰劑，部分受試者繼續(xù)接受狄諾塞麥治療持續(xù)7年。結(jié)果與安慰劑組相比，狄諾塞麥治療組2～3年骨礦化程度增加，可持續(xù)增至第5年，在狄諾塞麥治療10年后，仍可維持正常骨結(jié)構(gòu)，降低骨折發(fā)生率。

Suzuki等[14]對51名患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的骨質(zhì)疏松癥患者，使用抗吸收藥物狄諾塞麥進(jìn)行治療后，在第1周，第1、2、4、6、8、10、12個(gè)月檢測血清鋅(Zn)，鎂(Mg)，鐵(Fe)和銅(Cu)的變化，檢查治療開始前和治療后6個(gè)月和12個(gè)月腰椎(L1-4)骨密度和雙側(cè)全髖骨密度(H-BMD)，結(jié)果顯示，腰椎骨密度和全髖骨密度在12個(gè)月時(shí)顯著增加(分別為5.1%和5.1%)，并可改善與骨相關(guān)的礦物質(zhì)。

Bone等[15]觀察應(yīng)用狄諾塞麥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者10年的長期安全性和有效性，結(jié)果顯示，治療10年，患者骨密度仍持續(xù)增長、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)降低、骨折風(fēng)險(xiǎn)下降，具有較好的安全性和有效性。

Chen等[7]對單劑量狄諾塞麥的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、安全性和耐受性：一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、安慰劑對照研究顯示，狄諾塞麥60 mg和120 mg均具有良好的耐受性，健康的中國受試者沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性問題，其藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征與白種人相似。

狄諾塞麥用于防治骨質(zhì)疏松，只需要每半年皮下注射1次，劑量為60 mg，用藥間隔時(shí)間長，給藥方式簡便、屬于高效的治療方案，使患者更容易接受。

3 狄諾塞麥治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移

骨是大部分惡性實(shí)體腫瘤轉(zhuǎn)移的常見部位，以乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肺癌等為常見[16]。

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致異常的骨重塑過程，破壞骨的微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的生長及骨侵蝕，導(dǎo)致嚴(yán)重的骨骼相關(guān)事件(skeletal-related event，SRE)發(fā)生。嚴(yán)重影響惡性腫瘤晚期患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間，預(yù)后較差。

在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中，OPG/RANKL/RANK軸對破骨細(xì)胞的激活起至關(guān)重要的作用，狄諾塞麥能高親和性地與RANKL特異性結(jié)合，阻斷OPG/RANK/RANKL通路[17]，從而抑制破骨細(xì)胞活化、增殖，降低破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收，減少溶骨，阻斷骨轉(zhuǎn)移。可降低SRE的發(fā)生率并延緩骨痛的進(jìn)展。

狄諾塞麥可以在較低的濃度下產(chǎn)生有效的抑制骨吸收的作用，較OPG作用持續(xù)時(shí)間長，12 h內(nèi)起效，最大半衰期為32 d，且無潛在的自身免疫排斥反應(yīng)[18]。被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)批準(zhǔn)用于預(yù)防實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者SRE的發(fā)生。

von Moos等[19]通過醫(yī)生調(diào)查和患者報(bào)告特異性地評估了六個(gè)歐洲國家(比利時(shí)、法國、德國、意大利、西班牙和英國)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移對疼痛和生活質(zhì)量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)未接受狄諾塞麥或唑來膦酸等靶向藥物治療的患者疼痛更嚴(yán)重，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷后早期進(jìn)行狄諾塞麥或唑來膦酸等靶向藥物治療可改善患者的生存質(zhì)量。

Hegemann等[20]綜述了狄諾塞麥治療晚期前列腺癌患者的臨床證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，通過大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明狄諾塞麥可用于預(yù)防前列腺癌骨轉(zhuǎn)移性患者的SREs。

James等[21]在一項(xiàng)研究分析中，評估了狄諾塞麥與唑來膦酸治前列腺癌骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件的效果，表明與唑來膦酸相比，狄諾塞麥可以顯著降低骨相關(guān)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

美國一項(xiàng)針對新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明[22]，與唑來膦酸相比，狄諾塞麥在預(yù)防骨骼相關(guān)事件方面并不遜色，并可提高患者的存活率，且腎毒性顯著降低，并具有較好的經(jīng)濟(jì)效益。

當(dāng)我們關(guān)注RANKL/RANK通路的研究，狄諾塞麥作為人工合成、完全人源化的單克隆抗體走進(jìn)我們的視野。狄諾塞麥?zhǔn)寝卓蛊乒羌?xì)胞活性的靶向藥物，通過抑制破骨細(xì)胞生成、活化等，起到抗骨吸收作用，阻止局部骨質(zhì)溶解和骨侵蝕，從而治療骨質(zhì)疏松，預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。并可延緩或預(yù)防某些類型骨轉(zhuǎn)移癌患者骨相關(guān)事件的發(fā)生。