王榮勝，盧院華，陳志，楊春麗，何招輝，賀慧為

(江西省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南昌 330006)

靜脈應(yīng)用利尿劑治療急性失代償性心衰合并容量過負(fù)荷的患者已成為臨床共識(shí)。最近的指南推薦對(duì)于所有合并有液體過負(fù)荷癥狀或體征的急性心衰患者靜脈應(yīng)用袢利尿劑來改善癥狀[1，2]。但目前對(duì)于袢利尿劑的給藥方式和劑量仍存在一定的爭議。DOSE研究顯示無論是持續(xù)靜脈泵入還是間斷靜脈注射、大劑量利尿劑抑或小劑量利尿劑對(duì)患者癥狀的改善以及腎功能的變化均無顯著差別，但大劑量利尿劑組患者急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率更高[3]。理論上，持續(xù)靜脈泵入利尿劑可持續(xù)保持利尿效果，更有效地改善患者癥狀，避免間斷靜脈注射造成血壓突然下降等血流動(dòng)力學(xué)的影響，但持續(xù)泵入利尿劑可造成神經(jīng)內(nèi)分泌的持續(xù)激活和電解質(zhì)失衡。目前對(duì)于袢利尿劑持續(xù)靜脈泵入與間斷靜脈注射進(jìn)行比較的研究仍不多，對(duì)急性失代償心衰患者如何更好的應(yīng)用利尿劑仍存有較多疑問[4]。因此，本研究針對(duì)于對(duì)呋塞米有反應(yīng)的急性失代償心衰合并腎功能異常的患者，比較持續(xù)靜脈微量泵入和間斷靜脈注射兩種不同給藥方式對(duì)患者心功能、腎功能及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)及分組 本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，2016年4月1日-2017年10月31日在江西省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科住院的急性失代償性心力衰竭合并腎功能異常的患者，入組患者必須符合如下納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴心力衰竭患者含有以下癥狀之一：呼吸困難，端坐呼吸，全身水腫及活動(dòng)耐力下降；⑵胸部X線或超聲有容量負(fù)荷過負(fù)荷（肺淤血/肺水腫）的表現(xiàn)；⑶B型利鈉肽前體 （NT-proBNP）顯著升高；⑷患者存在輕至中度腎功能異常，肌酐水平在115μmol/L到353.6μmol/L。如患者符合以下任一條排除標(biāo)準(zhǔn)則不納入，排除標(biāo)準(zhǔn)包括：⑴年齡＜18歲；⑵妊娠期；⑶平素應(yīng)用利尿劑治療的劑量≥80mg/d呋塞米等效劑量；⑷終末期腎病需要腎臟替代治療；⑸收縮壓＜80mmHg或平均動(dòng)脈壓（MAP）＜65mmHg；⑹預(yù)計(jì)住院時(shí)間不超過48h；⑺拒絕積極治療或簽署簡化治療的患者。最終納入的患者在12h內(nèi)進(jìn)入本研究。本研究方案經(jīng)江西省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者或其家屬均簽署知情同意書。入選人群均在ICU接受符合醫(yī)療常規(guī)的治療，采用電腦生成的方案1：1隨機(jī)分配，將患者隨機(jī)均分為持續(xù)靜脈泵入呋塞米組（泵入組）和間斷靜脈注射呋塞米組（靜注組）。

1.2 方法 靜注組給予呋塞米1d2次靜脈注射，泵入組給予呋塞米持續(xù)靜脈微量泵入。呋塞米劑量的調(diào)整根據(jù)患者尿量變化進(jìn)行調(diào)整，尿量大于1000ml/d認(rèn)為對(duì)呋塞米反應(yīng)較好，低于1000ml/d認(rèn)為反應(yīng)較差，呋塞米起始劑量均為80mg/d，如尿量小于1000ml，則第2d呋塞米劑量加倍到160mg/d，第2d反應(yīng)好的患者繼續(xù)當(dāng)前劑量，反應(yīng)較差者呋塞米劑量加到320mg/d（最大不超過480mg/d）。

1.3 監(jiān)測指標(biāo) 所有入組患者均深靜脈穿刺置管，留置導(dǎo)尿接精密計(jì)尿器，統(tǒng)計(jì)T0(入組時(shí))、T1(3d)、T2(5d)各時(shí)間段血壓、心率、24h尿量，抽靜脈血查血鉀、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、pro-BNP 等，根據(jù)MDRD方程估計(jì)腎小球?yàn)V過率 （eGFR(ml/(min·1.73m2))=175×(Scr/88.4)-1.154×年齡-0.203），如為女性，計(jì)算值再乘以0.742[5]。記錄兩組患者平均呋塞米使用劑量，統(tǒng)計(jì)ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間及統(tǒng)計(jì)28d病死率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Windows版SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，連續(xù)性變量如果符合正太分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，并采用 t檢驗(yàn)（根據(jù)需求分別采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)），采用 KS-檢驗(yàn)（Kolmogorov-Smirnov test）檢測是否符合正太分布。非正態(tài)分布采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，進(jìn)行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，兩組患者率的比較采用χ2檢驗(yàn)。所有結(jié)果均以雙側(cè)P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般情況 研究期間一共62例患者滿足入組標(biāo)準(zhǔn)，并隨機(jī)分配入組，泵入組和靜注組各31例，表1詳細(xì)提供了兩組患者入組時(shí)的一般情況，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 兩組患者肌酐、尿素氮、eGFR等的比較 與靜注組相比，泵入組患者的肌酐第3d、5d明顯升高，eGFR明顯更低。兩組患者第3d、第5d的NT-proBNP、血鈉、血鉀均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（詳見表2、表3）。

2.3 兩組患者治療前后肌酐、尿素氮、eGFR的比較 與入組時(shí)（T0）比較，泵入組患者入組后第3d、第5d肌酐明顯升高，eGFR明顯下降。（詳見表4）。

2.4 兩組患者治療前后NT-proBNP、24h尿量、平均動(dòng)脈壓、心率的比較 與入組時(shí)（T0）比較，泵入組和靜注組NT-proBNP、心率均顯著下降，泵入組平均動(dòng)脈壓無顯著變化，而靜注組平均動(dòng)脈壓顯著降低。 治療第 3d（T1）和第 5d（T2）兩組患者 24h 尿量均無顯著差別（詳見表5）。

2.5 兩組患者血管活性藥物應(yīng)用、CRRT應(yīng)用及預(yù)后的比較 與靜注組相比，泵入組患者血管活性藥物的應(yīng)用比例更高，ICU住院時(shí)間更長，但兩組患者在CRRT的應(yīng)用以及ICU病死率方面均無顯著差異（詳見表6）。

表1 入組時(shí)兩組患者的基本情況

表2 兩組患者尿量及生化等檢查結(jié)果對(duì)比（T1/第3d）

表3 兩組患者尿量及生化等檢查結(jié)果對(duì)比（T2/第5d）

表4 兩組患者肌酐、尿素氮、eGFR的比較（）

表4 兩組患者肌酐、尿素氮、eGFR的比較（）

注：與 T0比較，aP＜0.001，bP＜0.001，與 T1比較，cP＜0.001。

組別 時(shí)間點(diǎn) 尿素氮（mmol/L）eGFR（ml/min/1.73m2）29.6±7.2 21.9±6.5a 21.3±6.2bc 30.9±7.7 30.9±7.6 30.6±8.3泵入組靜注組T0 T1 T2 T0 T1 T2肌酐（μmol/L）180±24 238±39a 243±40bc 176±25 176±27 179±33 11.86±2.32 12.05±1.92 12.26±2.17 10.84±2.18 11.09±1.91 11.05±1.99

表5 兩組患者NT-proBNP、24h尿量、平均動(dòng)脈壓、心率的比較（）

表5 兩組患者NT-proBNP、24h尿量、平均動(dòng)脈壓、心率的比較（）

注：與 T0比較，aP＜0.01，bP＜0.01，dP=0.015，與 T1比較，cP＜0.01。

組別 時(shí)間點(diǎn) 平均動(dòng)脈壓（mmHg）心率（次/min）114±12 107±10a 109±8b 112±10 106±10a 104±9b泵入組靜注組T0 T1 T2 T0 T1 T2 NT-proBNP（pg/ml）8305±2621 6559±2175a 5807±1937bc 8281±2497 7202±2106a 6526±1904bc 24h尿量（ml）—2244±438 2240±410—2034±356 2046±364 109±12 108±9 107±10 111±14 107±8d 106±10b

表6 患者的預(yù)后情況

3 討論

急性心力衰竭是一種危及生命的內(nèi)科急診，它可以是初次發(fā)作，也可以是慢性心力衰竭由于某些誘因而急性發(fā)作，往往需要緊急的評(píng)估和治療，并且通常需要住院治療。臨床常表現(xiàn)為肺水腫、心源性休克、左心衰竭、右心衰竭或全心衰竭，具有較高的患病率和病死率。對(duì)于充血性心衰患者，靜脈用呋塞米可在利尿效果出現(xiàn)前導(dǎo)致右心充盈壓快速下降和改善患者癥狀，呋塞米誘導(dǎo)的靜脈血管擴(kuò)張可以降低右房壓和肺毛細(xì)血管楔壓[6]。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）推薦對(duì)于有容量過負(fù)荷癥狀或體征的急性心衰患者靜脈應(yīng)用袢利尿劑來改善癥狀[1]，但目前對(duì)利尿劑的最佳用藥劑量、給藥途徑以及靜脈用藥方法的證據(jù)支持較少[7，8]。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)比較持續(xù)靜脈泵入呋塞米和間斷靜脈注射呋塞米對(duì)患者心功能、腎功能及預(yù)后影響的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來更好地幫助臨床醫(yī)師選擇最佳的用藥方法。

理論上持續(xù)微量泵入呋塞米更有優(yōu)勢。呋塞米是臨床上最為常見的袢利尿劑，其作用時(shí)間短，峰值效應(yīng)約1-2h，給藥后6h效果基本消失[7]，因此理論上間斷靜脈注射給藥會(huì)導(dǎo)致呋塞米血藥濃度不恒定，從而引起更大的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，而持續(xù)微量泵入給藥則可使呋塞米的血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，利尿效應(yīng)相對(duì)恒定，可避免大的血容量波動(dòng)造成的不良血流動(dòng)力學(xué)影響。

實(shí)際上，不同的研究比較持續(xù)微量泵入利尿劑和間斷靜脈注射利尿劑的優(yōu)劣結(jié)論不甚相同。Thomson MR等[9]的研究顯示持續(xù)微量泵入呋塞米較間斷靜脈注射的利尿效果更好，對(duì)血肌酐的影響更小，住院時(shí)間更短。Allen LA等[10]則發(fā)現(xiàn)兩種給藥方式對(duì)患者肌酐、尿量、住院時(shí)間的影響無顯著差別。Felker GM等人的DOSE研究[3]同樣也顯示持續(xù)泵入呋塞米與間斷靜脈注射呋塞米對(duì)患者癥狀的改善以及對(duì)腎功能的影響均無明顯差別。而Ragab D等的研究[11]則顯示持續(xù)泵入給藥雖然能更多地減少胸腔液體量、減少患者體重，但對(duì)患者癥狀的改善并不優(yōu)于間斷靜脈注射給藥，并且可能導(dǎo)致更多的腎毒性。Palazzuoli A等[12]同樣發(fā)現(xiàn)持續(xù)泵入給藥雖然可以更大程度地降低BNP水平（BNP可以作為早期診斷心衰的指標(biāo)之一[13，14]），但同時(shí)肌酐升高更多，eGFR下降更多。本研究的結(jié)果同樣顯示，對(duì)于急性失代償性心衰合并腎功能異常的患者，無論是持續(xù)微量泵入呋塞米抑或間斷靜脈注射呋塞米均可顯著降低NT-proBNP的水平，但與間斷靜脈注射給藥相比，持續(xù)微量泵入呋塞米的患者尿量更多，但血肌酐水平明顯升高，eGFR明顯下降，提示持續(xù)泵入給藥雖有利于增加尿量，但可能加重腎功能損傷，甚至增加血管活性藥的應(yīng)用和延長ICU住院時(shí)間。持續(xù)泵入呋塞米加重腎損傷的原因可能為更多的利尿使得血管內(nèi)容量減少更多，從而使得腎臟灌注下降，導(dǎo)致腎損傷加重，此外，呋塞米可通過減少腎血流導(dǎo)致腎內(nèi)血流重新分布、腎臟的有效濾過分?jǐn)?shù)減少而直接加重腎損傷[15，16]。

我們的研究也存在一定的局限性。首先，我們的研究是一個(gè)單中心的隨機(jī)對(duì)照研究，并非多中心的研究，研究的結(jié)果不能隨意推廣至其他單位。其次，我們的研究沒有對(duì)研究者及管床醫(yī)護(hù)人員等進(jìn)行設(shè)盲，因此不能完全去除研究者主觀因素的影響，可能會(huì)產(chǎn)生一定的偏倚。再者，我們的研究樣本量仍偏小，對(duì)患者預(yù)后的判斷，如ICU病死率，統(tǒng)計(jì)效力可能不夠；此外，有研究顯示聯(lián)合利尿劑、地塞米松、濃氯化鈉或大劑量速尿聯(lián)合高滲鹽水能改善心衰患者的心功能[17，18]，但本研究并未統(tǒng)計(jì)濃氯化鈉在兩組患者用量的差異，可能造成兩組治療結(jié)果的偏倚。