霍宇娟 鄭源強 崔正榮 石艷春

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)內(nèi)蒙古自治區(qū)分子生物學(xué)重點實驗室，呼和浩特010058)

疫苗佐劑是預(yù)先或與抗原同時注入體內(nèi)，可增強機體對抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答類型的非特異性免疫增強性物質(zhì)。它可以幫助抗原誘導(dǎo)長期和高效的特異性免疫應(yīng)答并增強疫苗的效力，還可以減少抗原用量和免疫次數(shù)[1]。鋁鹽如氫氧化鋁和磷酸鋁等常用于人類疫苗中作為佐劑，但是鋁鹽作為疫苗佐劑也存在局限性。例如，通常認為鋁鹽佐劑只能增強特異性體液免疫應(yīng)答，但不會增強特異性細胞免疫應(yīng)答[2]。另外，雖然鋁鹽作為疫苗佐劑有將近一個世紀的歷史，但有報告指出鋁佐劑會引起局部不良反應(yīng)的發(fā)生[3]。本文我們著重討論鋁鹽作為疫苗佐劑的安全性問題。

1 鋁鹽佐劑

1.1鋁鹽佐劑的發(fā)現(xiàn) 1926年，Glenny等[4]首次發(fā)現(xiàn)鋁鹽沉淀的白喉類毒素(DT)懸液在豚鼠中比單獨的DT具有更高的免疫原性。1932年，鋁佐劑首次被用于DT疫苗的制備，提高了其免疫效果[5]。1939年，氫氧化鋁佐劑的誕生實現(xiàn)了鋁佐劑的商業(yè)化[6]。

1.2鋁鹽佐劑分類及特點 鋁佐劑主要包括磷酸鋁、氫氧化鋁和硫酸鋁鉀三種，目前常用的鋁佐劑為氫氧化鋁和磷酸鋁。根據(jù)制備過程不同，鋁鹽佐劑疫苗可分為鋁沉淀疫苗和鋁吸附疫苗，以往的疫苗多采用鋁鹽佐劑沉淀蛋白，而現(xiàn)在的疫苗普遍采用鋁鹽佐劑吸附純化的蛋白[7]。

氫氧化鋁是一種表面只有羥基基團的層狀晶體，因其羥基可提供或接收質(zhì)子，從而表現(xiàn)為兩性化合物，在pH7.4的液中以陽離子形式存在，是陰離子抗原的良好吸附劑。磷酸鋁在pH7.4的溶液中以陰離子形式存在，是陽離子抗原的良好吸附劑。不同鋁鹽的等電點(pI)存在差異，例如硫酸鋁鉀、磷酸鋁和氫氧化鋁的pI分別為0.5、5、11.4[8]。因此，疫苗制劑中鋁鹽的選擇取決于抗原的性質(zhì)和鋁鹽的pI值。

佐劑的穩(wěn)定性對于疫苗的制備和儲存至關(guān)重要。常溫條件下，隨著時間的延長，疫苗中鋁佐劑的空間穩(wěn)定性降低，因此在用鋁鹽作為疫苗的佐劑生產(chǎn)疫苗時就需要配伍適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑。冷凍后的鋁佐劑出現(xiàn)粒子聚集現(xiàn)象，在其中加入冷凍保護劑對佐劑具有保護作用[9]。

1.3鋁鹽佐劑在疫苗中的作用機制 盡管鋁佐劑在疫苗生產(chǎn)中的應(yīng)用已經(jīng)90多年，但對其增強免疫反應(yīng)的作用機理尚不清楚。較為公認的機制有儲存庫效應(yīng)、促吞噬效應(yīng)、炎性反應(yīng)等。近年來，很多學(xué)者也進行了大量研究，從不同角度闡釋了鋁佐劑免疫增強作用的機理。通常認為是鋁鹽作為疫苗佐劑的主要作用機制，但確切的機制尚不清楚。

1.3.1儲存庫效應(yīng) 鋁佐劑吸附抗原后可減少注射部位抗原的流失，鋁佐劑吸附的抗原在注射部位緩慢釋放，從而延長抗原在體內(nèi)的滯留時間，增強抗原與免疫細胞之間的相互作用，造成對免疫系統(tǒng)長久而有效的刺激，這種效應(yīng)被稱為“儲存庫效應(yīng)”。但儲存庫效應(yīng)也備受爭議，最先提出質(zhì)疑的是Holt等[10]，其研究發(fā)現(xiàn)，用鋁佐劑沉淀的 DT注射豚鼠，7 d后切除注射部位的肌肉，鋁佐劑在促進抗體產(chǎn)生上并沒有顯著差異。此外，注射鋁鹽疫苗24 h后在注射部位已檢測不到抗原分布[11]。表明鋁佐劑吸附抗原形成的倉儲作用可能并非是鋁佐劑發(fā)揮作用時必須通過的途徑。

1.3.2免疫刺激效應(yīng) 肌肉和腹腔注射鋁佐劑后，在注射部位產(chǎn)生單核細胞、中性粒細胞以及嗜酸性粒細胞趨化因子，募集并趨化血液循環(huán)的中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞等炎性細胞至注射部位，單核細胞及未成熟的樹突狀細胞等攝取抗原，并分化為成熟的樹突狀細胞，進一步將抗原提呈給T淋巴細胞[12]。鋁佐劑注射部位巨噬細胞的出現(xiàn)可能與嗜酸性粒細胞活化趨化因子配體CCL2和CCL4的表達量增加有關(guān)[13]。肥大細胞識別鋁鹽并釋放IL-5、趨化因子配體2和其他細胞因子，從而將嗜酸性粒細胞招募到注射部位[14]。中性粒細胞在鋁佐劑注射后遷移至注射部位，通過釋放LL-37及天青殺素募集CD11b+單核細胞到炎癥區(qū)域并分化為樹突狀細胞[15]，樹突狀細胞可識別外源性抗原，并將其降解成小肽段，通過 MHC 分子提呈給 T細胞受體，并提供必要的共刺激來激活CD4+T細胞或 CD8+T細胞[16]，隨后，CD4+T 細胞輔助 B 細胞群轉(zhuǎn)化成漿細胞。外周組織中未成熟的樹突狀細胞識別并捕獲外源性抗原，遷移至淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)轉(zhuǎn)化為成熟的樹突狀細胞[17]，因此，樹突狀細胞在鋁佐劑免疫刺激活性中發(fā)揮了重要作用。

1.3.3促進吞噬作用和淋巴細胞分化 Mannhalter等[18]比較了鋁佐劑在巨噬細胞吞噬I125標記的白喉類毒素上的作用。結(jié)果表明在鋁佐劑存在的情況下，巨噬細胞攝取白喉類毒素的速度至少提高了5倍以上，提示鋁佐劑具有較好的促吞噬效應(yīng)。Rimaniol等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)巨噬細胞吞噬氫氧化鋁后，其表型和功能發(fā)生改變，更加類似于髓樣樹突狀細胞并可誘導(dǎo)針對記憶應(yīng)答的MHC-Ⅱ抗原特異性免疫應(yīng)答。

Mannhalter 等[18]研究證明含有氫氧化鋁佐劑的破傷風(fēng)類毒素可使T細胞釋放更多IL-1，而IL-1反過來可刺激T細胞分化增殖，證明了含鋁佐劑疫苗可以誘導(dǎo)更強的免疫應(yīng)答水平。

此外，經(jīng)鋁佐劑刺激，巨噬細胞產(chǎn)生 IL-1β、IL-6和前列腺素E2(PGE2)，PGE2除了可誘導(dǎo)T細胞分化，還直接影響B(tài)細胞，并促進IgE分泌。

1.3.4激活NLRP3炎性小體 直接因素和間接因素形成的NOD樣受體蛋白3(NOD like receptor protein 3,NLRP3)炎性小體可以刺激炎性樹突狀細胞，促進抗原的攝取、加工和提呈，調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，以此發(fā)揮佐劑活性。氫氧化鋁顆粒被內(nèi)吞入細胞后，產(chǎn)生活性氧，導(dǎo)致溶酶體膜被破壞。活性氧和溶酶體破裂是NLRP3炎性小體的上游激活信號。此外，氫氧化鋁具有細胞毒性，能誘導(dǎo)注射部位細胞死亡，死亡細胞釋放的細胞內(nèi)容物如尿酸可作為內(nèi)源性危險信號，在間質(zhì)組織中形成的高濃度尿酸晶體可間接作為激活NLRP3炎性小體的內(nèi)源性危險信號[20]。

鋁佐劑可通過激活細胞內(nèi)NLRP3進而刺激巨噬細胞分泌高水平的促炎癥因子，如IL-1β和IL-18。NLRP3炎性小體可刺激樹突狀細胞對抗原攝取、加工和提呈，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[21]。

1.4鋁鹽佐劑的應(yīng)用 目前，鋁鹽佐劑廣泛用于如人乳頭瘤病毒疫苗、滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗、百日咳-白喉-破傷風(fēng)三聯(lián)疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、狂犬病疫苗、炭疽疫苗、b 型流感嗜血桿菌疫苗、b型嗜血桿菌結(jié)合疫苗、肺炎鏈球菌疫苗、腦膜炎疫苗以及獸用疫苗(如口蹄疫病毒疫苗和肉毒桿菌疫苗)。 以上疫苗的問世使腫瘤等各類相關(guān)疾病提前得到了預(yù)防，大幅度降低了發(fā)病率。但鋁鹽疫苗接種后也會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如注射部位紅腫，發(fā)熱等癥狀，但通常較為輕微，且具有自限性，尚未發(fā)現(xiàn)可歸因于疫苗的死亡或癱瘓等嚴重不良事件。

1.5影響鋁鹽疫苗效應(yīng)的因素

1.5.1抗原與鋁鹽佐劑的吸附率 現(xiàn)已證明，鋁鹽和疫苗抗原通過靜電力、疏水作用力以及基團交換結(jié)合在一起[22]，可溶性抗原通過與佐劑結(jié)合變?yōu)轭w粒性抗原，從而更有效地與抗原提呈細胞(APC)作用。早期研究表明，抗原與鋁佐劑完全吸附，有利于疫苗的穩(wěn)定性和有效性[23]。Chang等[24]使用吸附率分別為3%、35%和85%的3種鋁佐劑溶菌酶疫苗免疫新西蘭大白兔后，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)的抗體滴度無顯著差異，表明疫苗中佐劑的抗原吸附量差異對疫苗的抗體反應(yīng)無顯著影響。進一步研究發(fā)現(xiàn)，將以上3種疫苗與羊淋巴液混合后(模擬體內(nèi)環(huán)境)，疫苗的吸附率均變?yōu)?0%，表明影響鋁佐劑免疫增強效果的不是鋁佐劑在體外對抗原的吸附率，而是疫苗接種后在機體內(nèi)的吸附率。但Hassett等[25]研究發(fā)現(xiàn)，人類免疫缺陷病毒HIV的gp140蛋白與鋁佐劑吸附后，誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體量與吸附率呈負相關(guān)，即抗原的吸附率越高，誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體量越少。這可能是由于抗原與佐劑吸附過強導(dǎo)致抗原結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化。

1.5.2鋁鹽佐劑的劑量 鋁鹽劑量是疫苗開發(fā)需要考慮的至關(guān)重要因素，因為鋁鹽的劑量太低時，不能有效吸附抗原；而當(dāng)鋁鹽劑量過高時，它可以抑制抗原的釋放，從而抑制免疫反應(yīng)[26]。此外，高濃度的鋁鹽會產(chǎn)生細胞毒性作用[27]。人用疫苗的鋁含量通常為每劑0.5 mg[28]，WHO建議最大鋁含量不超過1.25 mg/劑量。

關(guān)于疫苗中佐劑的鋁鹽含量與誘導(dǎo)的特異性抗體水平之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，顏淑芹等[29]將同批人用狂犬病純化疫苗分別加入氫氧化鋁，最終濃度依次為 0.70、0.50、0.20 mg/ml，分別免疫小白鼠后，進行活狂犬病毒攻擊實驗，結(jié)果表明不同濃度鋁佐劑對人用狂犬病純化疫苗效力無影響。Theeten等[30]用低劑量(0.133 mg)，中劑量(0.3 mg)和高劑量(0.5 mg)鋁鹽佐劑的DTPa疫苗免疫青少年，研究發(fā)現(xiàn)各組對誘導(dǎo)的抗體陽轉(zhuǎn)率無顯著差異，但高劑量組疫苗抗體生成量高于低劑量組，這一結(jié)果提示在盡可能降低鋁鹽含量的同時還需考慮對抗體產(chǎn)生量的影響，即在不影響抗體產(chǎn)生量的前提下盡可能降低疫苗中的鋁鹽含量，這才是最佳疫苗配方。

2 鋁鹽佐劑疫苗的安全性

鋁鹽作為疫苗佐劑在人類疫苗中一直保持它的壟斷地位，并已建立了不良反應(yīng)低發(fā)生率的安全記錄，但其安全性方面可能仍存在一些潛在問題[31]。

從免疫學(xué)角度來看，鋁鹽佐劑可誘導(dǎo)IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。鋁鹽可引起注射部位的炎癥并刺激局部紅斑、肉芽腫和皮下結(jié)節(jié)。鋁鹽佐劑不能有效地增強Th1型免疫應(yīng)答，它們干擾細胞免疫并阻斷CD8+細胞的活化，使得疫苗的免疫力不完整和非持久[32]。

狂犬病疫苗使用鋁膠作為佐劑，鋁佐劑會延長延緩中和抗體產(chǎn)生的時間，但只誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，且有研究表明接種含鋁佐劑狂犬病疫苗會產(chǎn)生神經(jīng)損害及多種毒副作用，影響狂犬病疫苗快速產(chǎn)生保護性作用[33]。

HPV疫苗接種的不良反應(yīng)與一般疫苗相似，嚴重不良反應(yīng)率無統(tǒng)計學(xué)意義。部分研究報道HPV疫苗接種后出現(xiàn)不良反應(yīng)，如局部皮膚紅腫熱痛、淋巴結(jié)腫大或超敏反應(yīng)等，但屬于個別案例，不具有統(tǒng)計學(xué)意義[34]。

研究表明，接種疫苗后大部分鋁通過腎臟被迅速清除[35]。 然而，嬰兒、老年人以及腎功能受損者容易發(fā)生體內(nèi)鋁的積累[36]。鋁鹽進入人體后首先沉積在大腦內(nèi)，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用[37]，表現(xiàn)為記憶力減退、注意力不集中、語言功能障礙和行為改變等，還可以表現(xiàn)為精神運動障礙、重復(fù)行為、語言障礙、睡眠障礙、癲癇發(fā)作、焦慮和注意力不集中、學(xué)習(xí)和記憶缺陷。此外，阿爾茨海默氏癥、帕金森病癡呆、多發(fā)性硬化癥都可能與鋁積累毒性有關(guān)[38-40]。但含鋁鹽疫苗與這些疾病的直接關(guān)系尚需更多的證據(jù)。任何毒性都可能取決于佐劑、抗原和其他疫苗組分，此外還包括免疫接種人群的遺傳背景、年齡和性別等，因此，要進一步得出鋁鹽疫苗安全性結(jié)論仍然需要進一步研究分析。

百分之百無風(fēng)險的疫苗是不存在的，但目前尚無充足的證據(jù)證實鋁鹽佐劑存在毒性。鋁鹽疫苗使用過程中嚴重、快速的不良反應(yīng)風(fēng)險是非常低的，因此我們應(yīng)該對現(xiàn)有疫苗的安全性有很高的信心。

3 鋁鹽佐劑疫苗的不良反應(yīng)

盡管鋁佐劑疫苗具有長期安全性記錄，但它可引起不同程度的局部反應(yīng)。對機體而言，佐劑是外源性物質(zhì)，可能具有某些副作用。實際的或理論上的危險性主要有以下幾點：局部反應(yīng)，包括慢性炎癥、膿腫、結(jié)節(jié)、潰瘍；流感樣癥狀；過敏反應(yīng)；毒性；致癌作用及致畸作用[41]。

3.1局部不良反應(yīng)和全身反應(yīng) 鋁鹽佐劑疫苗會引起局部不良反應(yīng)，如注射部位疼痛、紅斑、硬結(jié)、腫脹、無菌性膿腫，淋巴結(jié)腫大和慢性皮膚潰瘍。然而，這些反應(yīng)通常是溫和的且持續(xù)時間較短。此外，也有報道稱鋁鹽佐劑疫苗會引起全身反應(yīng)，如發(fā)燒、頭痛、頭暈、嘔吐、腹瀉、肌痛、關(guān)節(jié)痛和嗜睡癥等。目前還沒有證據(jù)表明疫苗中的鋁鹽會引起嚴重且持續(xù)的不良反應(yīng)[42]。

以HPV疫苗為例，接種HPV疫苗(即每0.5毫升劑量含有約500微克鋁的Gardasil-9)后常見不良反應(yīng)包括局部輕微反應(yīng)，如注射部位疼痛、發(fā)紅、腫脹和輕微的全身不良反應(yīng)如發(fā)熱、頭痛、頭暈、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛、胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐及腹痛[43]，這些不良事件通常是暫時性和自愈性的[44]。

3.2自身免疫病與過敏反應(yīng) 疫苗接種后，疫苗中的鋁滯留在細胞中可能導(dǎo)致自身免疫病[45]。鋁鹽佐劑可以促進嗜酸性粒細胞和IgE的產(chǎn)生，增加過敏反應(yīng)的風(fēng)險。

3.3巨噬細胞性肌筋膜炎 有些人在接種鋁鹽疫苗后會發(fā)展成為巨噬細胞性肌筋膜炎(Macrophagic myofasciitis,MMF)。 MMF是由鋁鹽佐劑引起的慢性肉芽腫性炎癥[46]。這是一種罕見的全身性肌肉疾病，鋁劑滯留在肌肉組織中，引起持續(xù)的免疫反應(yīng)，主要癥狀包括慢性疲勞，慢性彌漫性肌痛(肌肉無力)和關(guān)節(jié)疼痛[47，48]。

3.4疼痛綜合征和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙 目前關(guān)于HPV疫苗安全性的研究表明，HPV疫苗接種與罕見疼痛綜合征和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙之間可能存在因果關(guān)系[49]。在接種HPV疫苗的婦女中發(fā)現(xiàn)疲勞和頭痛是最常見的癥狀。研究還發(fā)現(xiàn)[50]，大齡女孩(>35歲)可出現(xiàn)肌痛、乏力、精神萎靡、頭暈、睡眠問題、咳嗽、氣短和腹瀉等癥狀。

3.5海灣戰(zhàn)爭綜合征 海灣戰(zhàn)爭綜合征困擾著許多西方退伍軍人，他們的認知和行為缺陷類似于肌萎縮側(cè)索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)，這是一種破壞神經(jīng)細胞的進行性神經(jīng)退行性病癥。這些癥狀被懷疑與其接種鋁鹽佐劑炭疽疫苗有關(guān)[51]。Allen等[52]研究顯示，海灣戰(zhàn)爭結(jié)束10年后，曾經(jīng)接種疫苗的退伍軍人對炭疽抗原保持T細胞記憶應(yīng)答，有癥狀的退伍軍人與健康軍人相比，其NK細胞的數(shù)量和活性是降低的。

4 鋁鹽疫苗的發(fā)展趨勢

雖然鋁佐劑已應(yīng)用多年，但仍具有很多限制性。隨著免疫學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀遺傳學(xué)、反向遺傳學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，不斷涌現(xiàn)出許多新的疫苗，對疫苗佐劑的要求也越來越高，鋁佐劑的改良更加引人關(guān)注。

4.1鋁鹽佐劑磷酸化 氫氧化鋁佐劑的等電點為11.4，因此在生理pH值條件下帶正電荷，對酸性蛋白質(zhì)具有良好的吸附作用，對堿性蛋白質(zhì)的吸附性差，可通過磷酸化作用降低等電點，增加其對堿性蛋白質(zhì)的吸附活性。Flarend等[53]研究了通過肌內(nèi)注射的方式分別將標記好的氫氧化鋁基佐劑和磷酸鋁基佐劑注射到兔體內(nèi)，28 d后觀察發(fā)現(xiàn)基于磷酸鋁的佐劑更容易溶解。 Rinella等[54]研究發(fā)現(xiàn)，5 mmol/L磷酸根離子處理的氫氧化鋁佐劑與2 mmol/L磷酸根離子處理的氫氧化鋁佐劑相比，其對等電點為11.1的溶菌酶的吸附率由11%升高至39%。因此，磷酸化可以作為鋁佐劑今后研究和拓展的一個方向。

4.2聯(lián)合佐劑 鋁佐劑與Toll樣受體激動劑MPL(3-O-desacyl-4′-monophosphoryl lipid A,MPL)組成的聯(lián)合佐劑目前已被批準用于HPV-16/18疫苗[55]和HBV疫苗[56]。HPV疫苗是使用最廣泛的AS04佐劑疫苗(AS即Adjuvant system，是葛蘭素史克公司的系列人用疫苗佐劑)，它含有HPV16 L1蛋白、HPV18 L1蛋白、氫氧化鋁和MPL。MPL可以快速誘導(dǎo)局部細胞因子反應(yīng)以激活A(yù)PC，氫氧化鋁可延長注射部位針對MPL的細胞因子反應(yīng)，增強疫苗的免疫效應(yīng)[57]。該疫苗具有良好的免疫原性，三劑疫苗接種后，相關(guān)類型的血清轉(zhuǎn)化陽性率可達到近100%[58]。

MPL是TLR4激動劑[59]，所以AS04的直接作用僅限于表達TLR4的細胞(主要是人單核細胞和樹突狀細胞)，但不直接作用于B或T細胞。AS04在注射部位的直接免疫刺激作用是局部而短暫的，表現(xiàn)為局部細胞因子的釋放[60]，與鋁鹽佐劑疫苗相比，AS04佐劑疫苗可減少抗原消耗，而且可以長時間產(chǎn)生保護性抗體。

4.3納米鋁佐劑 納米鋁佐劑是目前的熱門研究課題。納米鋁佐劑具有較小的粒徑、較大的比表面積、較強的吸附能力和佐劑活性，可以提高機體的免疫應(yīng)答，并且有望降低佐劑的副作用[61]。常規(guī)鋁佐劑在水溶液中形成1～20 μm的顆粒，而納米顆粒的直徑小于200 nm。顆粒疫苗佐劑通常在直徑小于200 nm處達到最佳免疫效應(yīng)[62]。此外，實驗表明注射鋁佐劑后某些抗原就會從一些鋁佐劑中脫出，而包裹抗原的納米鋁佐劑可增加抗原結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，不容易脫出[63]。

研究發(fā)現(xiàn)，納米鋁佐劑疫苗吸收迅速、產(chǎn)生抗體所需時間短，可明顯提高抗體產(chǎn)生速度，誘導(dǎo)更強的免疫應(yīng)答，炎癥反應(yīng)非常輕[64]。梁存軍等[65]首次發(fā)現(xiàn)納米氫氧化鋁佐劑具有耐熱性，在疫苗制備過程中可在121℃ 30 min的條件下滅菌，并且滅菌前后的佐劑性能保持不變，這使得納米佐劑疫苗的安全性大大提高。然而，最近的研究表明，納米材料在生物安全性和毒性方面可能存在一些問題[66]。納米粒子的生物分布，毒性和免疫反應(yīng)被證明與它們的縱橫比有顯著的聯(lián)系[67,68]。 高縱橫比納米粒子如碳納米管可激活NLRP3炎性體，它可以觸發(fā)纖維化引起的肺毒性[69]。 納米金屬及其氧化物會導(dǎo)致肝臟和腎臟受損。小于200 nm的顆粒有可能穿過血腦屏障導(dǎo)致腦損傷[70]。因此，納米鋁佐劑的安全性和毒理性有待進一步研究，為其進一步發(fā)展奠定基礎(chǔ)。新型納米鋁佐劑有望在不久的將來得到應(yīng)用。

5 結(jié)語

鋁佐劑在使疫苗成功免疫過程中起著重要作用，盡管鋁鹽佐劑能引起局部不良反應(yīng)，鋁鹽仍比其他新佐劑更安全且更可靠，并且具有長期應(yīng)用歷史。就安全性而言，相對于其他的新型佐劑還是較為安全可靠的，在疫苗中加入鋁佐劑的風(fēng)險，當(dāng)前看來還是很小的。目前非鋁佐劑還無法完全取代鋁佐劑，我們?nèi)孕柽M一步努力以尋求更好更安全的佐劑。近年來，國內(nèi)外出現(xiàn)了許多新型人用疫苗佐劑。常規(guī)鋁佐劑的磷酸化擴大了它們在疫苗中的應(yīng)用范圍。納米鋁佐劑的研究拓寬了鋁佐劑在疫苗應(yīng)用范圍中的應(yīng)用，具有廣闊的應(yīng)用前景，是未來研究的熱點。