中國(guó)婦女孕前肥胖診治路徑專(zhuān)家委員會(huì)

垂體泌乳素瘤是最常見(jiàn)的功能性垂體腺瘤，約占成人功能性垂體腺瘤的40%～45%，高泌乳素血癥對(duì)女性性腺軸功能影響顯著，患者常常出現(xiàn)閉經(jīng)、不孕、泌乳和體重增加，因此臨床正確診斷和治療路徑對(duì)于恢復(fù)性腺軸功能甚至生育功能作用顯著。

問(wèn)題1.什么是垂體泌乳素瘤？

垂體泌乳素瘤是功能性垂體腺瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型，占成人功能性垂體腺瘤的40%～45%。臨床上主要表現(xiàn)為高泌乳素血癥造成的性腺功能減退和泌乳，還可以出現(xiàn)鞍區(qū)占位效應(yīng)，如頭痛、視野缺損、顱神經(jīng)受累相關(guān)臨床表現(xiàn)、垂體前葉功能減退或垂體瘤卒中相關(guān)臨床表現(xiàn)等。

問(wèn)題2.疑診泌乳素瘤臨床病史詢(xún)問(wèn)什么？

(1)詢(xún)問(wèn)高泌乳素血癥的病因，排除其他原因所致的生理性(妊娠、哺乳、應(yīng)激等)、藥物性(酚噻嗪、氟哌啶醇、甲氧氯普胺、多潘立酮、甲基多巴、嗎啡、可卡因、苯妥英、地西泮、西咪替丁、雌激素、口服避孕藥、異煙肼等)、病理性(下丘腦或鄰近部位病變導(dǎo)致的垂體柄壓迫或斷裂、原發(fā)性甲狀腺功能低減、慢性腎功能不全、胸壁疾病等)高泌乳素血癥；

(2)詢(xún)問(wèn)患者是否有頭痛、視野缺損、眼外肌麻痹、垂體前葉功能減退等垂體腫瘤占位癥狀。

問(wèn)題3.疑診泌乳素瘤患者體格檢查注意什么？

(1)注意乳腺分期、泌乳情況、有無(wú)面貌異常、肥胖、高血壓、多毛等；

(2)檢查視功能(例如粗測(cè)視力、視野)；

(3)尋找胸壁損傷以及甲狀腺功能減退或性腺功能減退癥的體征。

問(wèn)題4.垂體泌乳素瘤患者的臨床表現(xiàn)是什么？

(1)高泌乳素血癥所致的臨床癥狀

對(duì)于女性泌乳素瘤患者，當(dāng)血清泌乳素水平過(guò)高時(shí)可導(dǎo)致：①泌乳；②閉經(jīng)和不孕；③其他：長(zhǎng)期高泌乳素血癥導(dǎo)致雌激素水平過(guò)低可發(fā)生繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，可伴有肥胖以及糖調(diào)節(jié)異常等。

(2)腺瘤增大導(dǎo)致的鞍區(qū)占位的臨床癥狀

①部分垂體大腺瘤患者可因壓迫鞍膈而出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛；②腫瘤向上生長(zhǎng)可壓迫視交叉出現(xiàn)視力減退、視野缺損，主要表現(xiàn)為顳側(cè)偏盲；向鞍旁生長(zhǎng)則可以侵襲海綿竇，壓迫第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對(duì)顱神經(jīng)，從而出現(xiàn)眼瞼下垂、眼外肌麻痹、復(fù)視，還可影響第Ⅴ對(duì)顱神經(jīng)的眼支和上頜支而出現(xiàn)神經(jīng)麻痹、感覺(jué)異常等；③部分患者可出現(xiàn)腺瘤內(nèi)自發(fā)性出血，少數(shù)患者出現(xiàn)急性垂體卒中，表現(xiàn)為突發(fā)劇烈頭痛、嘔吐、視力急劇下降、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，甚至蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦膜刺激征和顱內(nèi)壓增高、昏迷等危像；④腫瘤壓迫正常垂體細(xì)胞出現(xiàn)其他垂體前葉功能減退表現(xiàn)。

問(wèn)題5.泌乳素瘤患者有哪些激素分泌異常？

(1)高泌乳素血癥：泌乳素瘤患者的泌乳素水平常>100ng/mL，泌乳素水平常與垂體腺瘤的大小成比例。

(2)性腺軸激素：高泌乳素血癥患者的血黃體生成素(luteinizing hormone，LH)與卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平正?；蚱?，血雌二醇水平相當(dāng)或低于早卵泡期水平，睪酮水平不高。

(3)其他垂體前葉功能：大腺瘤患者可因腫瘤壓迫正常垂體細(xì)胞出現(xiàn)其他垂體前葉功能減退表現(xiàn)，混合性腺瘤患者可出現(xiàn)其他垂體前葉激素分泌過(guò)多表現(xiàn)。

(4)其他內(nèi)分泌腺體功能：少數(shù)合并多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤病1型(MEN-1)的泌乳素瘤患者，可出現(xiàn)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和(或)胰腺功能性?xún)?nèi)分泌腫瘤如胃泌素瘤、胰島素瘤、胰高糖素瘤等相關(guān)表現(xiàn)。

問(wèn)題6.高泌乳素血癥的鑒別診斷有哪些？

(1)生理性泌乳素升高：應(yīng)激狀態(tài)、飲食、運(yùn)動(dòng)和妊娠、哺乳期泌乳素水平均可升高。

(2)藥理性高泌乳素血癥：抗精神類(lèi)疾病藥物(如利培酮、氟哌啶醇等)、胃腸道動(dòng)力藥物(甲氧氯普胺、多潘立酮等)、部分避孕藥物和降壓藥物(利血平等)可導(dǎo)致泌乳素水平不同程度的升高。

(3)下丘腦垂體柄疾?。豪奂跋虑鹉X和垂體柄的各種病變，如顱咽管瘤、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、感染性和自身免疫相關(guān)的疾病、創(chuàng)傷、巨大垂體腺瘤等，影響垂體柄的結(jié)構(gòu)功能時(shí)可以導(dǎo)致高泌乳素血癥。

(4)原發(fā)性甲狀腺功能低減：原發(fā)性甲狀腺功能減低患者的促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin release hormone，TRH)水平升高，刺激泌乳素水平的升高。原發(fā)性甲狀腺功能低減的患者常合并垂體反應(yīng)性的增生，易被誤診為泌乳素瘤。

(5)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)：常表現(xiàn)為育齡期女性的月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、不孕和高雄激素血癥及相關(guān)臨床表現(xiàn)，可能與下丘腦的調(diào)節(jié)以及雌激素的刺激有關(guān)，部分PCOS患者會(huì)出現(xiàn)輕度的泌乳素水平升高，特別是無(wú)功能的垂體微腺瘤檢出率較高，易被誤診為垂體泌乳素微腺瘤。

(6)慢性腎功能衰竭：腎臟功能不全失代償患者由于泌乳素的腎臟代謝障礙導(dǎo)致血清泌乳素水平升高。

問(wèn)題7.高泌乳素血癥診斷時(shí)需注意哪些特殊情況？

(1)巨泌乳素血癥：對(duì)于無(wú)癥狀的高泌乳素血癥，建議測(cè)定巨泌乳素。循環(huán)中85%的泌乳素是單體分子，也有以共價(jià)鍵結(jié)合的雙分子“大泌乳素”，以及更大的多分子結(jié)合的“巨泌乳素”。巨泌乳素即指這些多分子結(jié)合的泌乳素，抗泌乳素自身抗體的存在也可能與巨泌乳素血癥有關(guān)。這些復(fù)合體可以通過(guò)免疫學(xué)測(cè)定方法測(cè)定，但生物活性很低，臨床上并無(wú)高泌乳素血癥相關(guān)的閉經(jīng)、泌乳等臨床表現(xiàn)。因此無(wú)癥狀的高催乳素血癥患者應(yīng)考慮到巨催乳素血癥的可能。

(2)“鉤子效應(yīng)”導(dǎo)致的泌乳素假性降低：泌乳素大腺瘤患者的血清泌乳素水平極度升高(常常>5 000ng/mL)時(shí)，免疫放射或化學(xué)發(fā)光等測(cè)定方法會(huì)因鉤子效應(yīng)(“HOOK effect”)導(dǎo)致測(cè)定出的泌乳素水平假性正?；蜉p度增高，易誤診為無(wú)功能大腺瘤。因此當(dāng)發(fā)現(xiàn)巨大垂體瘤和催乳素輕度升高這種差異情況時(shí)，應(yīng)對(duì)血樣稀釋?zhuān)梢员苊獯呷樗厮郊傩越档偷目赡堋?/p>

問(wèn)題8.泌乳素瘤患者的治療方案有哪些？

(1)藥物治療：多巴胺受體激動(dòng)劑是垂體泌乳素瘤首選治療方法，目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用的藥物為溴隱亭。治療時(shí)溴隱亭可從小劑量起始，起始劑量為1.25mg/日，逐漸增加劑量，常用劑量2.5～10mg/日，分2～3次服用。藥物治療通常需要維持2年以上，而部分大腺瘤患者甚至需要終身藥物治療。應(yīng)用溴隱亭治療時(shí)應(yīng)注意：①溴隱亭的不良反應(yīng)：服藥初期可有惡心、嘔吐、便秘、頭痛、困倦。罕見(jiàn)體位性低血壓。大劑量可發(fā)生心律異常、有雷諾現(xiàn)象病史者可偶發(fā)可逆性低溫誘發(fā)手指腳趾蒼白。②溴隱亭應(yīng)用的禁忌癥：控制不滿(mǎn)意的高血壓，妊娠期、分娩后及產(chǎn)褥期高血壓，嚴(yán)重心血管疾病，嚴(yán)重精神障礙癥狀和/或病史，心臟瓣膜病患者，對(duì)麥角生物堿類(lèi)過(guò)敏者。③溴隱亭不敏感：當(dāng)溴隱亭劑量達(dá)到15mg/日且規(guī)律治療3個(gè)月依然不能有效降低泌乳素水平的患者考慮為藥物不敏感，需要考慮換用選擇性更強(qiáng)的多巴胺受體激動(dòng)劑，如卡麥角林等(目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)該藥物上市)，或者選擇手術(shù)等其他治療方法。

(2)外科手術(shù)治療：藥物治療效果不佳或者不能耐受藥物不良反應(yīng)的患者，巨大垂體泌乳素瘤壓迫視交叉，腦脊液鼻漏患者均可接受手術(shù)治療。經(jīng)鼻蝶入路垂體瘤切除術(shù)是目前常用的手術(shù)治療方法。

(3)放射治療：對(duì)于藥物不敏感/不耐受的患者存在術(shù)后腫瘤殘留或復(fù)發(fā)以及存在手術(shù)禁忌的患者可以選擇放射治療作為補(bǔ)充治療方法。適形調(diào)強(qiáng)分割放療等技術(shù)的發(fā)展顯著提高了放射治療的精準(zhǔn)性，降低了放射治療并發(fā)癥。

問(wèn)題9.泌乳素瘤患者何時(shí)可以進(jìn)入備孕期？

妊娠前有微腺瘤的患者，催乳素水平降至正常，恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)后可以妊娠 。對(duì)于有生育要求的大腺瘤婦女，建議在溴隱亭規(guī)范治療腺瘤顯著縮小后妊娠。

問(wèn)題10.泌乳素瘤患者妊娠期需要注意的問(wèn)題有哪些？

(1)泌乳素微腺瘤患者發(fā)生妊娠期需要處理的腫瘤增大情況(如視神經(jīng)壓迫等)幾率較小，妊娠后可以考慮停藥觀察，也有學(xué)者建議由于黃體功能維持的需要，應(yīng)在孕12周后停藥；未規(guī)范治療的大腺瘤患者孕期出現(xiàn)壓迫癥狀的風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮妊娠期堅(jiān)持多巴胺受體激動(dòng)劑治療。

(2)妊娠期的監(jiān)測(cè)：隨診過(guò)程中對(duì)臨床癥狀的觀察非常重要，包括頭痛、視力障礙等，有可疑癥狀時(shí)可以先行視野檢查，進(jìn)而可行垂體的核磁共振平掃檢查，必要時(shí)啟動(dòng)藥物治療控制腫瘤的增大。若1周內(nèi)不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，應(yīng)考慮手術(shù)治療并盡早終止妊娠(妊娠接近足月時(shí))。

表1 泌乳素瘤的定義

注：文獻(xiàn)[1-4]。

表2 疑診泌乳素瘤需進(jìn)行的評(píng)估和檢查

注：文獻(xiàn)[1-6]。

表3 育齡期女性垂體泌乳素瘤的診斷及鑒別診斷

高泌乳素血癥診斷時(shí)需注意的特殊情況巨泌乳素血癥血清中泌乳素分子存在異質(zhì)性,除了最常見(jiàn)的23kD泌乳素單體,也存在二聚體和多聚體形式以及和蛋白結(jié)合的大分子泌乳素,這些復(fù)合體可以通過(guò)免疫學(xué)測(cè)定方法測(cè)定,但生物活性較低,臨床上并無(wú)高泌乳素血癥相關(guān)的閉經(jīng)、泌乳等臨床表現(xiàn)。泌乳素水平假性降低泌乳素大腺瘤患者的血清泌乳素水平極度升高(常常>5 000ng/mL)時(shí),免疫放射或化學(xué)發(fā)光等測(cè)定方法會(huì)因鉤子效應(yīng)導(dǎo)致測(cè)定出的泌乳素水平假性正?；蜉p度增高,易誤診為無(wú)功能大腺瘤。因此當(dāng)發(fā)現(xiàn)巨大垂體瘤和催乳素輕度升高這種差異情況時(shí),應(yīng)對(duì)血樣作連續(xù)倍數(shù)稀釋,可以避免催乳素水平假性降低的可能。

注：文獻(xiàn)[5-7]。

表4 育齡期女性垂體泌乳素瘤的治療目標(biāo)和方案

注：文獻(xiàn)[1,4,5-6]。

表5 垂體泌乳素瘤的治療

注：文獻(xiàn)[1,4-5,8-10]。

表6 垂體泌乳素瘤的預(yù)后及隨訪

注：文獻(xiàn)[1,4-5]。

表7育齡期垂體泌乳素瘤患者備孕及孕期管理

Table 7 Pregnancy preparation and pregnancy management of patients with pituitary prolactinoma at reproductive age

備孕時(shí)機(jī)微腺瘤患者:經(jīng)治療后催乳素水平降至正常,恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)后可以妊娠大腺瘤患者:建議在溴隱亭治療腺瘤顯著縮小后妊娠。孕期管理(1)泌乳素微腺瘤患者發(fā)生妊娠期需要處理的腫瘤增大情況(如視神經(jīng)壓迫等)幾率較小,妊娠后可以考慮停藥觀察,也有學(xué)者建議由于黃體功能維持的需要,應(yīng)在孕12周后停藥;(2)未規(guī)范治療的大腺瘤患者出現(xiàn)壓迫癥狀的風(fēng)險(xiǎn)較大。如已經(jīng)妊娠的大腺瘤患者可考慮妊娠期堅(jiān)持多巴胺受體激動(dòng)劑治療。(3)妊娠期的監(jiān)測(cè):監(jiān)測(cè)泌乳素水平的臨床意義有限,臨床癥狀變化更重要,包括頭痛、視力障礙等,有可疑癥狀時(shí)可先行視野檢查,進(jìn)而可行垂體的核磁共振平掃檢查,必要時(shí)啟動(dòng)藥物治療。若藥物治療后1周內(nèi)不見(jiàn)好轉(zhuǎn),應(yīng)考慮手術(shù)治療并盡早終止妊娠(妊娠接近足月時(shí))。

注：文獻(xiàn)[2，4]。