燕玉清 趙紅

脈絡膜黑色素瘤(choroidal melanoma)是由惡性黑色素瘤細胞組成的神經(jīng)外胚葉性腫瘤，其組織來源為脈絡膜基質內(nèi)的黑色素瘤細胞，是成人眼內(nèi)最常見的惡性腫瘤，容易通過血液循環(huán)轉移，其惡性程度高，易導致失明和死亡。國內(nèi)報道其發(fā)病率為0.02%～0.06%[1]，僅次于兒童視網(wǎng)膜母細胞瘤的發(fā)病率115 000～128 000。我們通過對31例(31眼)脈絡膜黑色素瘤病理特點及預后的觀察和總結，希望發(fā)現(xiàn)脈絡膜黑色素瘤的預后與其病理學特點的關系。

1資料與方法

1.1一般資料對2003年10月至2014年3月在天津市眼科醫(yī)院住院的31例(31眼)脈絡膜黑色素瘤患者的臨床資料進行回顧性分析。31例(31眼)患者術前均行各項眼部檢查，明確診斷后入院行眼球摘除術，術后經(jīng)病理學切片證實。

1.2組織病理學切片的制作31只眼球標本均采用德國LEICA公司生產(chǎn)的組織石蠟包埋機(EG1160)行石蠟包埋，連續(xù)切片，切片厚度6 μm，每隔5張取1張切片，每例標本取20張。切片烘干后經(jīng)蘇木精-伊紅(HE)染色。對黑色素含量較高的腫瘤采用脫色素處理后再行常規(guī)HE 染色。

1.3分類方法按美國1986年成立的多中心協(xié)作眼部脈絡膜黑色素瘤研究項目(Collaborative Ocular Melanoma Study，COMS)標準對腫瘤進行分類[2]：(1)大腫瘤：腫瘤頂點高度≥2.0 mm且最大基底直徑>16.0 mm，或頂點高度>10.0 mm；(2)中等腫瘤：腫瘤頂點高度>2.5～10.0 mm，且最大基底直徑≤16.0 mm；(3)小腫瘤：腫瘤頂點高度1.0～2.5 mm，且最大基底直徑>5.0 mm。按照1980年WHO分類法參照腫瘤細胞的形態(tài)分類[3]：(1)梭形細胞型(A型和B型)：A型瘤細胞細長，核呈長梭形，染色質細而均勻，核仁不明顯，核分裂罕見；B型由較肥大的梭形細胞構成，具有大而卵圓的核，核仁明顯，核分裂較常見，梭形細胞常排列成束狀、珊欄狀或旋渦狀。(2)上皮細胞型：細胞為圓形或多邊形，細胞形態(tài)和大小常不一致，核多異形性，核仁明顯可見，核分裂多見，細胞漿豐富，所含色素多。(3)混合細胞型：瘤組織由上皮樣細胞、梭形細胞、小多邊形細胞等多種形態(tài)的瘤細胞構成。(4)其他類型：如壞死型、氣球狀細胞型等。按照腫瘤前緣累及部位分為[4]：后部腫瘤(赤道部后)、前部腫瘤(赤道部前但不累及睫狀體)、睫狀體脈絡膜黑色素瘤(赤道前部累及睫狀體)，腫瘤累及視神經(jīng)則歸為旁視神經(jīng)腫瘤。根據(jù)腫瘤細胞向鞏膜外蔓延程度分四級[4]：Ⅰ級：腫瘤細胞累及鞏膜；Ⅱ級：腫瘤細胞累及鞏膜但局限于鞏膜層內(nèi)；Ⅲ級：腫瘤細胞穿透鞏膜全層達眼球表面；Ⅳ級：眼球外蔓延生長。根據(jù)脈絡膜黑色素瘤臨床表現(xiàn)可分為四期：眼內(nèi)期、青光眼期、眼外蔓延期和全身轉移期[5]。腫瘤眶內(nèi)蔓延途徑[6]：(1)沿鞏膜導管和鞏膜渦靜脈蔓延；(2)直接侵犯鞏膜，向眼球外蔓延；(3)沿篩板直接蔓延；(4)侵犯視網(wǎng)膜、睫狀體、虹膜、結膜。

2結果

2.1患者一般情況31例患者中男18眼(58.1%)，女13眼(41.9%)；均為單眼發(fā)病，右眼17眼(54.8%)，左眼 14眼(45.2%)；年齡30～71歲，平均52.5歲，發(fā)病高峰期男性為41～60歲，女性為51～70歲(圖1)。

圖131例患者的性別與年齡分布

2.2腫瘤的位置腫瘤位于睫狀體者7眼，位于赤道后者15眼，位于旁視神經(jīng)者4眼，位于赤道前者5眼。

2.3腫瘤形狀和大小31眼脈絡膜黑色素瘤中，瘤體呈蘑菇狀者6眼，呈圓頂狀者5眼，呈類圓形者3眼，呈半圓形者4眼，呈扁平形者12眼，呈彌散狀者1眼。按腫瘤大小分，大腫瘤8 眼，中等腫瘤23眼。繼發(fā)視網(wǎng)膜脫離者22眼(大腫瘤5眼，中等腫瘤17眼)，5眼大腫瘤均屬于眼外期，伴有大量壞死(1例視力僅存光感，4例無光感)。

2.4腫瘤細胞類型31眼脈絡膜黑色素瘤中，混合細胞型20 眼(眼內(nèi)期15眼，青光眼期2眼，眼外蔓延期2眼，全身轉移期1眼)，梭形細胞型7 眼(眼內(nèi)期4眼，青光眼期1眼，眼外蔓延期2眼)，上皮細胞型4眼(眼內(nèi)期3眼，眼外蔓延期1眼)。31例患者中有2例死亡，均為混合細胞型并發(fā)肝轉移，存活時間為術后17個月(屬于全身轉移期)和28個月(屬于眼內(nèi)期)。圖2示脈絡膜黑色素瘤細胞類型。

2.5腫瘤眶內(nèi)蔓延途徑共16眼發(fā)生眶內(nèi)蔓延，其中，沿鞏膜導管和鞏膜渦靜脈蔓延者6眼，直接侵犯鞏膜、向眼球外蔓延者5眼，沿篩板直接蔓延者1眼，侵犯視網(wǎng)膜、睫狀體、虹膜、結膜者4眼。圖3示脈絡膜黑色素瘤的侵犯部位。

2.6腫瘤向鞏膜外蔓延程度Ⅰ級15眼，Ⅱ級6眼，Ⅲ級3眼，Ⅳ級7眼。在Ⅳ級中有4眼伴有大量壞死，大部分為大腫瘤。

圖2脈絡膜黑色素瘤細胞類型。A：上皮細胞型；B：混合細胞型；C：梭形細胞型

圖3脈絡膜黑色素瘤的侵犯部位。A：侵犯視網(wǎng)膜；B：侵犯鞏膜；C：侵犯睫狀體；D：腫瘤圍繞血管

2.7預后術后隨訪3～84個月，共隨訪到22眼，5眼位于睫狀體，10眼位于赤道后，3眼位于旁視神經(jīng)，4眼位于赤道前。22例中2例死亡，1例于術后28個月伴肝轉移死亡(中等大小腫瘤，赤道后，混合細胞型，血流不豐富，無鞏膜外侵犯)，1例為較少見的彌漫性脈絡膜黑色素瘤于術后17個月伴肝轉移死亡(中等大小腫瘤，睫狀體脈絡膜黑色素瘤，混合細胞型，鞏膜外侵犯)。其余20例均健在。

3討論

眼部黑色素瘤常起源于血供豐富的眼球壁中層的葡萄膜，其中脈絡膜占85%，虹膜占6%，睫狀體占9%[7]。脈絡膜黑色素瘤是成人最常見的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，發(fā)病率約1/10萬，以白種人為高，黑人少見，占葡萄膜黑色素瘤的85%。平均發(fā)病年齡約為50歲，50%發(fā)生于50歲以后，男女發(fā)病率相近，左右眼發(fā)病率一致[8]。絕大多數(shù)是單眼、單灶性發(fā)病，而雙眼發(fā)病或同一眼內(nèi)多灶性腫瘤的病例非常罕見[8]。本組患者31眼中，男18眼(58.1%)，女13眼(41.9%)；均為單眼發(fā)病，右眼17眼(54.8%)，左眼 14眼(45.2%)；年齡30～71歲，平均52.5歲。發(fā)病高峰男性為41～60歲，女性為 51～70歲，說明青壯年是本病的好發(fā)年齡，但青少年及兒童的發(fā)病率亦不能忽視。文獻報道其發(fā)病年齡較小者分別為6歲、11個月、9個月[9]。

影響脈絡膜黑素瘤預后的主要因素：(1)腫瘤前緣位置：瘤體前緣接近睫狀體部位時，其預后較差。分析原因為：一是睫狀體血管很豐富，睫狀肌運動會增加瘤細胞經(jīng)血管轉移的幾率；二是睫狀體和脈絡膜周邊部的腫瘤部位比較隱蔽，若瘤體較小，一般早期無明顯癥狀，診斷比較困難。本研究中，共隨訪到5眼腫瘤位于睫狀體者，均為中等大小腫瘤，隨訪到術后3個月～7 a，均健在。(2)腫瘤的體積：①體積較小的腫瘤預后較好，體積小的腫瘤(小于10 mm×10 mm×2 mm)多半為低度惡性[10]，體積越大，預后越差；②瘤體基底部的寬度比瘤體隆起的高度更為重要，瘤體與鞏膜接觸面越廣，越容易向眼外擴散或發(fā)生全身轉移。本研究中，大腫瘤8 例，中等腫瘤23 例，無小腫瘤(因測量時腫物的基底部很寬，屬于中等大小)，中等大小的腫瘤居多。Shields等[9]發(fā)現(xiàn)，腫瘤高度大于8 mm時5 a內(nèi)發(fā)生轉移的幾率是53.0%，3.0～8.0 mm者為32.0%，小于3.0 mm者為16.0%。最常見轉移部位是肝臟(56%～100%)，從肝轉移到死亡的平均時間大約0.5 a[11]。本研究中死亡的2例均并發(fā)了肝轉移，存活時間為術后17個月和28個月。(3)瘤細胞類型：惡性程度依次為上皮細胞型>混合細胞型>梭形細胞型，且梭形細胞型較少轉移[12]。梭形細胞指的是瘤細胞核的形態(tài)，它是一種黏合細胞，有較強的凝合力；而上皮樣瘤細胞為非黏合細胞，活動度大，凝合力差。凝合力較強的梭形細胞不易轉移，而上皮樣瘤細胞凝合力差，很容易發(fā)生轉移，其可通過基底膜和內(nèi)皮細胞之間的空隙進入血管腔而經(jīng)血運轉移[10]。本研究中梭形細胞型7 眼(眼內(nèi)期4眼，青光眼期1眼，眼外蔓延期2眼)，上皮細胞型4眼(眼內(nèi)期3眼，眼外蔓延期1眼)，混合細胞型20眼(眼內(nèi)期15眼，青光眼期2眼，眼外蔓延期2眼，全身轉移期1眼)，與簡天明等[13]報道相近，混合細胞型和梭形細胞型最多見。(4)腫瘤眶內(nèi)蔓延途徑[7]：鞏膜導管是渦靜脈、睫狀后短神經(jīng)及血管穿行眼球的孔道，該部位是鞏膜壁的薄弱處，也是脈絡膜黑色素瘤轉移的主要途徑。本研究結果顯示，沿鞏膜導管、鞏膜渦靜脈蔓延和侵犯鞏膜、向眼球外蔓延是主要的蔓延途徑。

脈絡膜或睫狀體黑色素瘤經(jīng)鞏膜或角鞏膜侵犯至鞏膜外，一般預后較差，易發(fā)生局部復發(fā)或全身轉移。Damato等[14]觀察了1091例脈絡膜黑色素瘤眼球摘除標本，發(fā)現(xiàn)鞏膜受侵者占55%，本研究31眼中，鞏膜受侵占48.4%(15/31)。

有研究表明，脈絡膜黑色素瘤的眼外侵犯還與腫瘤外形有關。簡天明等[13]報道26例脈絡膜黑色素瘤，其中半球形、類圓形腫瘤的眼球外侵犯率明顯高于蘑菇形。本研究中眼外蔓延期腫瘤5例，扁平形3例，類圓形2例，與上述觀點相符合。腫瘤形狀的分辨除了蘑菇狀、圓頂狀，其他形狀的劃分可能會存在差異。對于隆起高度<2.5 mm的小腫瘤，早期診斷比較困難，需要借助其他的檢查設備，如超聲(B超)、核磁共振(MRI)、電子計算機斷層掃描(CT)及CT的融合顯像技術(PET-CT)等[15]。此外還有一些因素影響預后，如病理性核分裂數(shù)量、瘤體內(nèi)黑色素含量、視神經(jīng)有無侵犯等。由此我們可以看出，腫瘤患者的預后評估受諸多因素的影響，不能單憑某一因素做出推斷。