楊 冰, 劉珊余, 朱玉婷, 鐘 麗, 潘 銳, 史 敏, 陳 俊, 楊東東

腦梗死具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率特點(diǎn),近年來(lái)腦梗死發(fā)病年齡逐漸呈年輕化趨勢(shì),中青年腦梗死病因及危險(xiǎn)因素復(fù)雜,已報(bào)道的危險(xiǎn)因素以高血壓、糖尿病、心源性栓塞、嗜煙酒為最常見(jiàn),鮮有報(bào)道遺傳性蛋白C缺乏相關(guān)的中青年腦梗死,現(xiàn)將我科1例遺傳性蛋白C缺乏癥相關(guān)腦梗死病例報(bào)道如下。

1 病例資料

患者,男,40歲,漢族,因“意識(shí)不清18 h,反復(fù)抽搐7 h”于2017年12月20日入院?；颊呷朐呵?8 h飲酒后出現(xiàn)四肢軟癱倒地,伴意識(shí)不清,呼之不應(yīng),噴射性嘔吐一次,量約200 ml,嘔吐物帶血,無(wú)四肢抽搐,由急診送入“成都雙楠醫(yī)院”,予納洛酮促醒等治療后,患者意識(shí)無(wú)改善,因嘔吐物帶血,遂轉(zhuǎn)入消化科,行頭部CT提示：(1)左側(cè)額顳葉散在團(tuán)片狀稍低密度影,邊界稍模糊,相應(yīng)腦溝、腦回顯示不清。肺部CT示：雙肺紋理稍增多,散在斑點(diǎn)狀影、磨玻璃影、條索影及小結(jié)節(jié)狀影。予“蘭索拉唑、頭孢米諾”等對(duì)癥治療。7 h前患者出現(xiàn)口角向右側(cè)歪斜,間歇性四肢抽搐,意識(shí)仍不清,遂請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診后建議行頭部MRI,結(jié)果回示：左側(cè)額葉、頂葉異常信號(hào)影,腦梗死？2 h后,嘴角及四肢抽搐呈持續(xù)發(fā)作,為進(jìn)一步治療,遂轉(zhuǎn)入我院。入院見(jiàn)：患者意識(shí)不清,右側(cè)鼻唇溝變淺,四肢抽搐,右側(cè)瞳孔直徑約5.5 mm,左側(cè)瞳孔約4.0 mm,雙眼對(duì)光反射遲鈍,四肢肌張力增高。予靜脈輸注甘露醇注射液250 ml、呋塞米40 ml靜推后10 min,患者瞳孔較前縮小,行氣管插管后轉(zhuǎn)入ICU行監(jiān)護(hù)治療。家屬代訴既往20 y前因車(chē)禍致頭皮裂傷行清創(chuàng)縫合術(shù),15 y前行闌尾炎切除術(shù),手指不自主抖動(dòng)10 y,吸煙史10余年,20支/日。父親高血壓病史10余年,哥哥高血壓病史1 y。查體：意識(shí)不清,查體無(wú)合作,口角向右側(cè)歪斜,雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑約1.5 mm,對(duì)光反射遲鈍,雙肺呼吸音稍粗,未聞及明顯干濕性啰音,四肢肌張力高伴抽搐,病理征未引出。入院凝血全套提示D-二聚體1.27 μg/ml。血常規(guī)：白細(xì)胞17.69×109/L,血小板329×109/L,全血C反應(yīng)蛋白11.5 mg/L。心肌酶譜：乳酸脫氫酶385 U/L,磷酸肌酸激酶412 U/L,磷酸肌酸激酶同工酶29 U/L,肌鈣蛋白0.24 ng/ml。B型鈉尿肽540.1 pg/ml。血漿降鈣素原0.07 ng/ml。肝腎功、血脂、自身免疫抗體譜、感染標(biāo)志物未見(jiàn)異常。蛋白S檢測(cè)：105.5%,蛋白C檢測(cè)103.3%?？鼓涪?6%,基因檢測(cè)結(jié)果提示：受檢者攜帶PROC基因一個(gè)雜合的病理性變異(PROC基因如發(fā)生病理性變異可引起蛋白C缺乏性遺傳易栓癥)。心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速,心率>99次/分。頭部CT提示左側(cè)額葉、枕葉腦梗死(見(jiàn)圖1A、B),胸部CT：雙肺下葉感染,雙側(cè)胸膜增厚,雙肺下葉后外帶少許壓迫性肺不張及部分肺含氣不良。心臟彩超示：室間隔稍增厚,二尖瓣反流(輕度),左室收縮功能測(cè)值正常。顱外頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈和鎖骨下動(dòng)脈、雙下肢動(dòng)靜脈、腹部超聲檢查未見(jiàn)異常。入院診斷：(1)急性腦梗死?腦疝形成？(2)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài);(3)高血壓??？(4)雙肺肺炎 。予丙泊酚、咪達(dá)唑侖爆發(fā)抑制、甘露醇注射液降低顱內(nèi)壓、西咪替丁注射液抑酸護(hù)胃、頭孢呋辛抗感染、丙戊酸鈉及左乙拉西坦抗癲癇等治療,48 h后逐漸解除爆發(fā)抑制,患者未再發(fā)生抽搐。2017年1月2日患者意識(shí)逐漸恢復(fù),2018年1月16日轉(zhuǎn)入普通病房。隨訪至今,病情穩(wěn)定。

2 討 論

蛋白C是由肝臟合成的單鏈蛋白,由461個(gè)氨基酸組成,相對(duì)分子質(zhì)量為52 ku,是一種維生素K依賴(lài)型的絲氨酸蛋白酶酶原[1],半衰期約為6 h,明顯低于FⅡ、FⅨ、FⅩ 這些維生素K依賴(lài)性凝血因子。其分子本身沒(méi)有活性,但當(dāng)通過(guò)解朊作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨牡鞍證 后,即APC(activated protein C),有滅活 Va、VⅢa 及增加纖溶的活性,從而抑制血液的凝血功能[2],是抗凝血系統(tǒng)的重要組成部分。抗凝過(guò)程還需要血漿協(xié)調(diào)因子：蛋白S、V因子、鈣離子和磷脂的共同參與。

遺傳性蛋白C缺乏癥是一種遺傳性易栓癥,該病的發(fā)病率約為1/16000,多數(shù)患者呈常染色體顯性(或不完全顯性)遺傳[3，4]。遺傳性蛋白C缺乏癥的致病基因?yàn)镻ROC,該基因位于第2號(hào)染色體2q(13-14)上,分子量62 kD,基因組DNA全長(zhǎng)11 kb,由9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子組成[5]。迄今已報(bào)道的PROC基因突變約有360種,包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、移碼突變和剪接位點(diǎn)異常。其中以錯(cuò)義突變?yōu)橹鱗6]。這些遺傳變化通常導(dǎo)致顯著的細(xì)胞內(nèi)降解和突變PC變體的低效分泌或非功能性分泌。與野生型PC相比,PROC包含9個(gè)外顯子,它們產(chǎn)生PC的前體。它含有42個(gè)氨基酸的前導(dǎo)引導(dǎo)序列,155個(gè)氨基酸的輕鏈,Lys-Arg的連接二肽和262個(gè)氨基酸的重鏈。第二個(gè)外顯子的第一個(gè)和部分是非蛋白質(zhì)編碼序列。該區(qū)域的突變可導(dǎo)致PC轉(zhuǎn)錄減少。輕鏈或重鏈功能區(qū)中的錯(cuò)義突變可導(dǎo)致蛋白C抗原(PC：Ag)和蛋白C活性(PC：A)的異常水平。其突變譜已被多篇文獻(xiàn)報(bào)道,但大部分報(bào)道限于西方人群,只有小部分涉及亞洲人群[7～9]。

蛋白C缺乏癥可分為先天性和獲得性?xún)煞N,先天性即為遺傳性蛋白C缺乏癥,存在蛋白C基因突變等異常。先天性蛋白C 缺乏癥是與靜脈血栓形成高度相關(guān)的常染色體遺傳病,大部分遺傳性蛋白C缺乏患者其血漿水平呈輕度下降,此型呈常染色體顯性遺傳,雜合子型突變,而嚴(yán)重蛋白C缺乏患者呈常染色體隱性遺傳,純合子或復(fù)雜雜合子型突變[10]。雜合型PC缺乏在正常人群中發(fā)生率為1/500～1/200,純合型約為1/(500000～750000)。其中純合型患者癥狀較重,常在新生兒時(shí)期即表現(xiàn)為肺栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血和深靜脈血栓等[11]；雜合型患者則多在成年后發(fā)病,臨床主要表現(xiàn)為深靜脈血栓形成[12]。獲得性的原因不明,老年人、腫瘤患者、手術(shù)、外傷等可能有相關(guān)性。

蛋白C缺乏又可分為蛋白C量的異常(Ⅰ型)和質(zhì)的改變(Ⅱ型),Ⅱ型根據(jù)分子結(jié)構(gòu)異常又可分為ⅡA 到ⅡE 型,大部分病例為Ⅰ型,特點(diǎn)為蛋白C抗原(PC:Ag)和蛋白 C 活性(PC:A)同步下降[13]。最終導(dǎo)致遺傳性蛋白C缺乏癥。

遺傳性PC缺乏導(dǎo)致高凝狀態(tài),1981年由Griffin等人首次描述。作為常染色體遺傳性疾病,遺傳性PC缺乏可由PC基因(PROC)中的多種突變引起PC缺乏的臨床表現(xiàn)是多種多樣的,與年輕成人的靜脈血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。PC缺乏主要通過(guò)評(píng)估血漿PC：Ag和PC：A水平來(lái)診斷。表型上,蛋白C缺乏可分為兩類(lèi)。 Ⅰ型缺乏癥更常見(jiàn),其特征是PC：A和PC：Ag水平同時(shí)降低。在Ⅱ型缺乏癥中,PC：A減少到更大程度,并且與PC：Ag的量不平行。此外,研究發(fā)現(xiàn)遺傳性易栓癥危險(xiǎn)因素主要包括:促凝因子異常,如凝血因子V基因Leiden突變、凝血酶原基因G20210A突變、亞甲基四氫葉酸還原酶 (MTHFR)基因C677T突變、蛋白S(protein S,PS)、蛋白C(protein C,PC)和抗凝血酶 (AT)缺陷、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的突變等。獲得性易栓癥危險(xiǎn)因素主要包括:抗磷脂綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、 骨髓增生性疾病、惡性腫瘤,以抗磷脂綜合征較多見(jiàn)。臨床上遇到懷疑易栓癥的患者時(shí)需要綜合評(píng)判,完善相關(guān)檢查,方能較準(zhǔn)確的下診斷。

3 展 望

我們進(jìn)行了Medline、pubmed檢索,以檢索年輕人中與PC缺乏相關(guān)的所有已發(fā)表的卒中病例。結(jié)果越來(lái)越多的證據(jù)表明,蛋白C的缺乏可以在缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用,特別是在兒童和青年中。然而,PC相關(guān)腦靜脈竇血栓、心肌梗死的報(bào)道多見(jiàn),伴發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈血栓形成非常罕見(jiàn)。因此臨床中應(yīng)當(dāng)引起重視。尤其當(dāng)青壯年患者出現(xiàn)上述表現(xiàn),又沒(méi)有其他可能的卒中相關(guān)原因存在時(shí),一定要排除這個(gè)原因。如果條件允許,還應(yīng)該對(duì)該患者的父母、孩子、兄弟姐妹等進(jìn)行相關(guān)的臨床檢查及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),收集完整的家系圖,為進(jìn)一步的深入研究,提供越來(lái)越多的證據(jù)。

圖1A、B 左側(cè)額葉、枕葉腦梗死