劉倩，鄧姍，陳蓉，孫愛軍，田秦杰，郁琦

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)自1978年誕生以來(lái)，經(jīng)過40年的發(fā)展，目前已成為治療不孕癥的重要手段。IVF最早的指征是針對(duì)手術(shù)不能糾正的輸卵管梗阻性病變，后逐步擴(kuò)大到排卵障礙、子宮內(nèi)膜異位癥、男性因素不孕和不明原因不孕等范疇，由于引入了多種影響生育的因素，導(dǎo)致輔助生育的整體妊娠率較單純輸卵管指征者有所下降。另一方面，缺乏對(duì)“不孕癥”整體評(píng)估的理念，盲目擴(kuò)大或放寬IVF-ET指征的現(xiàn)象并不少見，也一定程度上造成了人為的失敗因素。不僅浪費(fèi)了醫(yī)療資源，也造成了患者身心傷害和財(cái)產(chǎn)損失。本研究通過回顧性分析IVF-ET失敗者行宮腹腔鏡檢查的病例資料，探討了其助孕失敗的潛在原因以及宮腹腔鏡聯(lián)合檢查的意義。

資料與方法

一、研究對(duì)象

北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌組于2010年12月至2017年11月間，因既往IVF-ET失敗(不限次數(shù))史收入我院行宮腹腔鏡聯(lián)合檢查和治療的不孕癥患者，總計(jì)120例。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在明確的導(dǎo)致IVF-ET失敗的因素，如卵巢功能儲(chǔ)備下降、FSH>20 U/L、取卵失敗或重度宮腔粘連、子宮內(nèi)膜厚度全周期<5 mm、顯著的子宮腺肌癥等情況。

二、分析指標(biāo)

詳細(xì)記錄：患者基本信息；前次IVF-ET指征、失敗經(jīng)過；本次手術(shù)方式，術(shù)中情況(術(shù)中所見及操作)；電話隨訪患者妊娠結(jié)局，隨訪至2018年1月，隨訪內(nèi)容包括是否妊娠、妊娠方式、妊娠結(jié)局。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件包分析?？ǚ綑z驗(yàn)用于組間率的比較；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本信息

共納入120例患者，平均年齡35.5歲(26～48歲)。原發(fā)不孕63例，繼發(fā)不孕57例，平均不孕時(shí)間5.5年(1～17年)。既往平均取卵11個(gè)，平均形成胚胎5個(gè)，平均移植2次。

二、既往行IVF-ET的指征

根據(jù)我院多年來(lái)一直執(zhí)行的IVF-ET指征標(biāo)準(zhǔn)：輸卵管阻塞或功能障礙引起不孕；一線促排卵藥物不能糾正的排卵障礙；男方嚴(yán)重的少、弱精(由男科醫(yī)生確定需要輔助生育技術(shù))；手術(shù)病理診斷的子宮內(nèi)膜異位癥；不明原因不孕(經(jīng)包括宮腹腔鏡檢查在內(nèi)的各項(xiàng)檢查提示有自然妊娠可能但始終未孕，和或促排卵+IUI 2～3次后仍未孕者)。

本組病例中，IVF-ET指征明確者55例(45.8%)，其中因輸卵管因素者34例(61.8%)、排卵障礙7例(12.7%)、男方因素9例(16.4%)、子宮內(nèi)膜異位癥5例(9.1%)。無(wú)明確IVF-ET指征者65例(54.2%)。

三、宮腹腔鏡檢查情況

1.輸卵管情況：輸卵管積水36例，其中雙側(cè)輸卵管積水10例、單側(cè)輸卵管積水對(duì)側(cè)輸卵管通暢19例、單側(cè)輸卵管積水對(duì)側(cè)輸卵管不通暢7例。雙側(cè)輸卵管根部不通11例。雙側(cè)輸卵管通暢60例(含其中一側(cè)通暢，對(duì)側(cè)通而不暢3例)。單側(cè)輸卵管通暢13例。

2.子宮內(nèi)膜異位癥：腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥50例，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫3例，腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥合并子宮內(nèi)膜異位囊腫2例，深部子宮內(nèi)膜異位癥1例，腺肌瘤1例。無(wú)子宮內(nèi)膜異位癥63例。

3.盆腹腔黏連：盆腹腔黏連48例，其中17例盆腔廣泛黏連、子宮直腸窩封閉。

以上為腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)的異常情況，所有病例宮腔鏡檢查未發(fā)現(xiàn)特殊情況。

四、根據(jù)既往行IVF-ET時(shí)是否以輸卵管因素為指征分組分析

1.因輸卵管因素行IVF-ET：34例，均曾經(jīng)做過子宮輸卵管造影(HSG)。造影結(jié)果與此次腹腔鏡術(shù)中通液結(jié)果的對(duì)比情況詳見表1。其中，55.9%(19/34例)存在單側(cè)或雙側(cè)輸卵管積水，與術(shù)中輸卵管積水的診斷符合率為84.2%(16/19例)；HSG提示雙側(cè)輸卵管不通與術(shù)中的符合率為42.9%(6/14例)。本組患者術(shù)后妊娠率為44.1%(15/34例)。

2.非輸卵管因素行IVF-ET：86例。經(jīng)腹腔鏡探查存在輸卵管積水者19.8%(17/86例)，其中雙側(cè)積水3例、單側(cè)積水(對(duì)側(cè)通暢)10例、單側(cè)積水(對(duì)側(cè)不通)4例。術(shù)后成功妊娠9例，妊娠率52.9%(9/17)。不存在輸卵管積水者69例，術(shù)后妊娠率39.1%(27/69)，輸卵管積水與無(wú)積水患者妊娠率之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，其中自然妊娠占所有妊娠者37.0%(10/27)。

五、妊娠結(jié)局

電話隨訪至2018年1月，失訪7例，失訪率5.8%。尚未試孕3例(離異1例，病情需要避孕1例，等待IVF-ET 1例)。110例嘗試妊娠的患者中，妊娠狀態(tài)及結(jié)局詳見圖1?？傮w妊娠率49.1%(54/110)，流產(chǎn)率9.3%(5/54)。

表1 造影結(jié)果與腹腔鏡術(shù)中通液評(píng)估輸卵管情況及其妊娠結(jié)局

注：*IVF-ET受孕；#自然受孕

*含雙胎早產(chǎn)1例；#早孕期1例、中孕期21例、晚孕期1例；**試孕失敗且/或未行IVF-ET病例；##離異1例、病情需要避孕1例、等待IVF-ET 1例圖1 妊娠結(jié)局流程圖

六、輸卵管積水與否的術(shù)后妊娠結(jié)局

根據(jù)腹腔鏡檢查術(shù)中有無(wú)輸卵管積水分組，兩組患者的妊娠結(jié)局參見表2。

輸卵管積水36例，其中失訪1例、離異1例。腹腔鏡檢查手術(shù)時(shí)35例積水患者進(jìn)行了輸卵管根部切斷+遠(yuǎn)端造口(30例)/輸卵管切除(5例)，1例積水患者進(jìn)行了輸卵管造口。輸卵管積水處理后成功妊娠20例，妊娠率58.8%(20/34)，其中1例自然妊娠、19例IVF-ET。9例目前處于妊娠中、晚孕期，10例已自然分娩，1例自然流產(chǎn)。

無(wú)輸卵管積水者84例，其中失訪6例、因病情需要避孕1例。成功妊娠34例，妊娠率44.2%(34/77)，其中自然妊娠11例、IVF-ET妊娠23例。

表2 根據(jù)輸卵管積水與否分組分析妊娠結(jié)局[n(%)]

注：與無(wú)輸卵管積水組比較，*P<0.05

討 論

本次回顧性研究提示，超過半數(shù)的IVF-ET失敗患者并不具備明確的助孕指征。既往以“輸卵管不通”為指征行IVF-ET的患者中，55.9%存在單側(cè)或雙側(cè)輸卵管積水，且與術(shù)中輸卵管積水的診斷符合率高達(dá)84.2%，但均未予處理，很可能是造成助孕失敗的重要原因。HSG提示雙側(cè)輸卵管不通的情況與術(shù)中診斷的符合率僅為42.9%，此類情況仍有自然受孕的可能。既往因非輸卵管因素行IVF-ET者中，經(jīng)腹腔鏡探查19.8%存在輸卵管積水，術(shù)后妊娠率52.9%，顯著高于不存在輸卵管積水者(術(shù)后妊娠率39.1%，P=0.045)，且其中自然妊娠占37.0%。另外，根據(jù)本次手術(shù)中是否診斷輸卵管積水將病例分組，積水組的術(shù)后妊娠率(58.8%)顯著高于非積水組(44.2%，P=0.032)，均說明在IVF-ET前行腹腔鏡手術(shù)對(duì)于促進(jìn)自然妊娠以及處理輸卵管積水后改善輔助生育結(jié)局的重要作用。應(yīng)強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格把握IVF-ET指征，并就規(guī)范合理的助孕前診治流程進(jìn)行進(jìn)一步研究和形成共識(shí)。

IVF最初用于治療因輸卵管梗阻引起的功能障礙[1]。鑒于其效果確切，IVF現(xiàn)已開展用于因排卵障礙、男方少/弱精、子宮內(nèi)膜異位癥、不明原因(腹腔鏡在內(nèi)的各項(xiàng)檢查正常，促排卵+IUI 2～3次后仍未孕)等因素引起的不孕患者。但I(xiàn)VF不是萬(wàn)能的，不僅費(fèi)用昂貴，在其有效性、價(jià)值、危險(xiǎn)因素和社會(huì)/宗教等方面仍存在爭(zhēng)議。誘發(fā)排卵、IVF-ET的醫(yī)源性并發(fā)癥都是不可忽視的問題[2]。本研究中既往IVF-ET無(wú)明確指征的病例占54.2%(65/120)，也就是說此部分病例的輔助生育可能屬于過度治療。過度治療不僅造成了醫(yī)療資源的浪費(fèi)，也給患者及家屬帶來(lái)極大心理及經(jīng)濟(jì)壓力，而且可能引發(fā)卵巢過度刺激綜合癥、取卵穿刺過程中引起損傷及出血等并發(fā)癥。反復(fù)強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格把握IVF-ET指征并不為過，腹腔鏡檢查對(duì)于明確IVF-ET指征或處理IVF-ET不利因素具有重要的價(jià)值[3-5]。

輸卵管因素是IVF-ET助孕的最常見指征，而其中輸卵管積水占輸卵管性不孕的10%～30%[6]。既往研究一致表明輸卵管積水與IVF結(jié)局不良相關(guān)，輸卵管積水對(duì)植入的胚胎或子宮內(nèi)膜容受性的不利影響，可能是通過機(jī)械因素、微生物、內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、營(yíng)養(yǎng)素缺乏、氧化應(yīng)激和/或女性的基因型(HOXA10)等產(chǎn)生的[7]。輸卵管積水患者的活產(chǎn)率是無(wú)輸卵管積水女性的一半[8]。而且，隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，輸卵管積水女性在IVF之前接受輸卵管切除術(shù)可以提高妊娠率，所以推薦這一做法[9]。多項(xiàng)研究報(bào)道成功處理積水輸卵管后移植成功率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率可顯著提高[10-11]。鑒于輸卵管積水是明確影響IVF-ET結(jié)局的不利因素，本研究中按手術(shù)中有無(wú)輸卵管積水分組，輸卵管積水患者術(shù)后妊娠率顯著提高，且顯著高于無(wú)積水患者(P=0.032)，再次證明IVF-ET前對(duì)積水的輸卵管進(jìn)行預(yù)處理非常重要。IVF-ET前應(yīng)充分評(píng)估輸卵管情況，對(duì)存在輸卵管積水的病例進(jìn)行積極預(yù)處理。

子宮輸卵管造影(HSG)是評(píng)估輸卵管的首選篩查方法，具有簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、安全等優(yōu)點(diǎn)，即使在內(nèi)鏡手術(shù)飛速發(fā)展的今天仍有其存在的合理性。但與腹腔鏡下通液相比，畢竟不是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，存在一定的假陰性和假陽(yáng)性缺陷。一項(xiàng)包含20項(xiàng)研究的Meta分析納入了4 179例患者，對(duì)比了HSG與腹腔鏡下輸卵管通液(金標(biāo)準(zhǔn))的診斷效能。HSG診斷輸卵管通暢性的敏感性和特異性分別僅為65%和83%[12]；進(jìn)行亞組分析時(shí)，HSG在診斷輸卵管遠(yuǎn)端阻塞或嚴(yán)重的輸卵管遠(yuǎn)端粘連時(shí)似乎有很高的特異性和敏感性，但在診斷輸卵管近端阻塞時(shí)特異性卻要低得多。我院前期就在“子宮輸卵管造影診斷輸卵管因素不孕的價(jià)值分析”[13]一文中顯示：HSG診斷與宮腹腔鏡檢查結(jié)果的總符合率為70.8%，其診斷輸卵管通暢性的總敏感度為65.5%、特異度為76.2%；診斷輸卵管通暢、積水及阻塞的符合率分別為79.2%、55.1%和65.6%，原發(fā)或繼發(fā)不孕、有無(wú)手術(shù)史、輸卵管周圍有無(wú)粘連對(duì)診斷符合率均有顯著影響。本組病例中結(jié)果顯示HSG對(duì)積水的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可達(dá)84.2%(16/19)，應(yīng)高度重視，從改善輔助生育妊娠結(jié)局角度應(yīng)建議積極處理；而HSG提示雙側(cè)輸卵管不通的情況與術(shù)中診斷的符合率僅為42.9%，低于文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)，此類情況提示單憑HSG結(jié)果指示行IVF-ET可能會(huì)存在過度治療的問題，患者如果先行腹腔鏡診斷的話，有繼續(xù)嘗試自然妊娠的可能。

腹腔鏡檢查對(duì)于不孕的診治價(jià)值，除了體現(xiàn)于輸卵管積水的診斷和處理外，在診斷和處理子宮內(nèi)膜異位癥病灶、分解粘連和恢復(fù)盆腔解剖、改善非梗阻性輸卵管的功能、通過盆腔沖洗改善盆腔內(nèi)環(huán)境以及發(fā)現(xiàn)和處理內(nèi)膜病變，進(jìn)而改善內(nèi)膜容受性等多方面均有幫助，有利于提高術(shù)后自然妊娠率或改善輔助生育結(jié)局。本研究中無(wú)輸卵管積水的84例患者，術(shù)后妊娠率高達(dá)44.2%，說明非輸卵管積水的情況也可通過腹腔鏡手術(shù)獲益。文獻(xiàn)報(bào)道腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不育，術(shù)后妊娠率顯著提高[14]。另有研究報(bào)道腹腔鏡診斷后隨即手術(shù)，行病灶切除、燒灼和消融者妊娠率顯著高于單獨(dú)腹腔鏡檢查者[15]。本研究中合并子宮內(nèi)膜異位癥57例，經(jīng)手術(shù)處理，術(shù)后妊娠率為43.9%(25/57)，得到了非常理想的改善。但宮腹腔鏡是一種手術(shù)操作，需要特殊設(shè)備與技術(shù)，亦有發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前還沒有隨機(jī)試驗(yàn)針對(duì)不明原因的不孕不育夫婦在排卵誘導(dǎo)前進(jìn)行診斷性腹腔鏡檢查的成本效益及時(shí)機(jī)進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)體格檢查、HSG或病史(例如，當(dāng)前痛經(jīng)、盆腔疼痛或深部性交疼痛；既往復(fù)雜性闌尾炎、盆腔感染、盆腔手術(shù)或異位妊娠等)懷疑子宮內(nèi)膜異位癥或盆腔粘連/輸卵管疾病的女性，更建議行腹腔鏡檢查[16-17]。我院多年來(lái)堅(jiān)持“特發(fā)性不孕”先行宮腹腔鏡檢查再做IVF-ET決策的臨床共識(shí)，是具有合理性的，希望能開展相應(yīng)的成本效益研究。

本研究除分組比較提示輸卵管積水對(duì)于IVF-ET的負(fù)面影響外，也是一項(xiàng)自身對(duì)照研究，既往IVF-ET失敗的病例經(jīng)宮腹腔鏡手術(shù)后，妊娠率得到了大幅提高，盡管絕大多數(shù)仍是采用輔助生殖技術(shù)，但接近50%的總體妊娠改善率是可觀的，提示了宮腹腔鏡檢查的重要意義。其中，輸卵管積水的診斷和處理尤其重要。做為輸卵管檢查的金標(biāo)準(zhǔn)，與輸卵管造影相比，具有顯著的優(yōu)勢(shì)和不可替代性。故我院一直貫徹門診篩查—宮腹腔鏡診斷治療—輔助生育的三階梯診療規(guī)范，對(duì)避免過度醫(yī)療、節(jié)省醫(yī)療資源和保障IVF-ET質(zhì)量均有助益。

目前對(duì)IVF-ET失敗者行宮腹腔鏡檢查的研究并不多，此研究納入的病例數(shù)多，得到了較為肯定的結(jié)論，為今后的臨床實(shí)踐提供了較好的指導(dǎo)。但本研究中既往IVF-ET失敗的因素等相關(guān)信息收集不齊全，無(wú)法就IVF-ET失敗的原因進(jìn)行單因素、多因素分析，混雜因素對(duì)妊娠結(jié)局的影響偏倚也較大，故可能存在較多缺陷。未來(lái)應(yīng)針對(duì)較合理規(guī)范的助孕前診治流程開展前瞻性的、大樣本的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)和價(jià)值醫(yī)學(xué)研究。