李慧，曾俊，周平

(廣東省婦幼保健院產(chǎn)科，廣州 510010)

侵蝕性葡萄胎是一種惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤，由葡萄糖組織侵入子宮肌層或轉(zhuǎn)移至子宮以外的部位所致[1-2]。病理上侵蝕性葡萄胎的葡萄組織可見水樣的絨毛及增生的滋養(yǎng)細胞侵入子宮肌層甚至穿透子宮壁，進而伸展進入血管或腹腔[3]。葡萄胎作為臨床上常見的妊娠滋養(yǎng)細胞疾病，清宮治療后有轉(zhuǎn)化為侵蝕性葡萄胎的風(fēng)險，后者危害程度高，因此早期診斷與治療有著重要的意義。以往研究表明，上皮型鈣粘蛋白(E-cadherin)和層粘連蛋白(Laminin)異常表達與腫瘤細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、分化密切相關(guān)[4-6]。雖然目前已有E-cadherin、Laminin與侵蝕性葡萄胎的相關(guān)報道[4，7]，但是多關(guān)注于E-cadherin、Laminin對不同類型葡萄胎的診斷價值，而關(guān)于兩者對葡萄胎患者清宮術(shù)后轉(zhuǎn)變?yōu)榍治g性葡萄胎的預(yù)測價值關(guān)注較少?；诖?，本研究通過回顧性檢測葡萄胎組織E-cadherin和Laminin表達水平，探討其作為葡萄胎患者清宮術(shù)后預(yù)后評估的可行性。

一、資料與方法

1.研究對象：選取2016年3月至2017年12月在我院婦科就診的43例葡萄胎患者作為研究對象，所有患者經(jīng)臨床病史、癥狀體征及病理檢查后確診，所有患者均行葡萄胎清宮術(shù)。

當(dāng)Y 0,x1=0,x2=1是兩個穩(wěn)定狀態(tài)，則x1=0是演化穩(wěn)定策略，開發(fā)商建設(shè)普通建筑的概率為0，開發(fā)商選擇建設(shè)被動房，表明政府激勵對策成效良好，政府與開發(fā)商進行了良好合作，最后趨于帕累托優(yōu)均衡。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過臨床病理檢查確診為葡萄胎；患者臨床資料完整；有足夠樣本組織供免疫組織化學(xué)染色檢測。

綜上所述，國內(nèi)尿素走勢并不如意，開工率下滑利好不斷被業(yè)內(nèi)炒作，或已透支；所謂的印度招標(biāo)利好也不及預(yù)期。不可否認，當(dāng)前行業(yè)低開工局面確實給低庫存或零庫存的尿素企業(yè)提供了挺價籌碼，但內(nèi)需疲軟，暫時不允許工廠去考慮“貨緊價揚”。換而言之，或許淡儲期間的供應(yīng)量不及往年水平，下游經(jīng)銷商庫存量偏低，但并不能改變此時下游對高價尿素的不認可。當(dāng)然，不排除眾多經(jīng)銷商在本輪尿素跌價期間等待新的抄底機會，但相應(yīng)心理價位仍需進一步博弈。預(yù)計11月底，國內(nèi)尿素主產(chǎn)區(qū)報價2000元/噸左右。

4.侵蝕性葡萄胎診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2004年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，葡萄胎清宮術(shù)后，在排除再次妊娠和葡萄胎殘留的情況下，隨訪時間內(nèi)滿足以下1項并且排除妊娠的即可判斷為侵蝕性葡萄胎：(1)葡萄胎排空后β-HCG檢測4次呈平臺狀態(tài)(±10%)，并持續(xù)3周及以上；(2)葡萄胎排空后β-HCG測定值3次升高(>10%)，并持續(xù)2周及以上；(3)葡萄胎排空后β-HCG水平持續(xù)異常6個月及以上；(4)病理學(xué)檢查明確診斷者。

對所有43例患者進行隨訪，隨訪方式包括門診復(fù)查和電話隨訪，本研究隨訪截至2018年6月。本研究中所涉及到對患者的處理，均在告知患者的情況下進行，研究設(shè)計獲得了本院倫理委員會的批準(zhǔn)。相關(guān)檢驗結(jié)果與患者的個人信息均嚴(yán)格保密，符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

侵蝕性葡萄胎繼發(fā)于葡萄胎妊娠后，是一種胎盤絨毛滋養(yǎng)細胞疾病。侵蝕性葡萄胎危害性強，容易造成血道轉(zhuǎn)移，因此早期診斷與及時治療十分關(guān)鍵。而E-cadherin與Laminin是與腫瘤相關(guān)的增殖、遷移、分化的成分，以往研究表明在侵蝕性葡萄胎的發(fā)病與侵襲中發(fā)揮著重要作用[11]；但是既往研究的側(cè)重點主要是觀察E-cadherin和Laminin對不同類型葡萄胎的診斷價值[4，7]，關(guān)于葡萄胎預(yù)后的相關(guān)研究少見報道。

4.葡萄胎患者的預(yù)后分析：將患者隨訪期間內(nèi)的預(yù)后結(jié)局(0=未轉(zhuǎn)化，1=轉(zhuǎn)化)納入Cox回歸模型進行分析，結(jié)果顯示，年齡增長、停經(jīng)時間越長、葡萄胎清宮次數(shù)≥2次、血β-HCG升高時間≥60 d、E-cadherin和Laminin表達陰性是葡萄胎患者轉(zhuǎn)化為侵蝕性葡萄胎的危險因素(P<0.05)(表2)。

3.一般資料收集：對參與本研究的所有患者收集其基本人口學(xué)信息、臨床病史、實驗室檢測指標(biāo)，并在其出院后進行電話隨訪預(yù)后狀況。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有急性或慢性的感染患者；患有其他惡性腫瘤的患者；合并自身免疫性疾病。

2.葡萄胎組織中E-cadherin和Laminin表達水平：E-cadherin和Laminin蛋白主要表達于細胞漿。葡萄胎組織中E-cadherin表達陽性率為46.5%(20/43)，Laminin表達陽性率為37.2%(16/43)；其中，隨訪期間轉(zhuǎn)化為侵蝕性葡萄胎者其葡萄胎組織中兩種因子的表達陽性率均為0(0/7)。

二、結(jié)果

本研究隨訪截止日期2018年6月1日，隨訪時間6～18個月，43例患者均獲得隨訪；隨訪期間共計發(fā)生7例轉(zhuǎn)化為侵襲性葡萄胎，轉(zhuǎn)化率16.3%。

1.患者一般情況：本研究共納入43例女性葡萄胎患者，年齡18～45歲，平均年齡(29.3±4.9)歲。43例患者均未絕經(jīng)，月經(jīng)初潮11～17歲，平均初潮年齡(12.5±2.1)歲，此前無妊娠滋養(yǎng)細胞疾病史。經(jīng)產(chǎn)婦20人，首次妊娠23人。停經(jīng)時間6～18周，其中>12周者9例，8～12周者23例，6～8周11例。葡萄胎清宮次數(shù)1次者28人，≥2次者15人。

3.轉(zhuǎn)化組和未轉(zhuǎn)化組比較：單因素分析顯示，與未轉(zhuǎn)化組比較，轉(zhuǎn)化組年齡增加、停經(jīng)時間延長、葡萄胎清宮次數(shù)增加、血游離β-HCG升高時間延長、E-cadherin和Laminin表達陰性率增高(表1)。

本科院校圖書館的招聘信息占抓取到的招聘信息總數(shù)的39．1%，是人才需求最旺盛的圖書館類型。本調(diào)查將本科院校圖書館劃分為兩個部分，一是包括獨立學(xué)院在內(nèi)的普通高校圖書館；二是高水平大學(xué)圖書館，即原來的“211”院校。普通高校圖書館的招聘信息有148條，占招聘信息總數(shù)的29．4%，招聘198人；高水平大學(xué)圖書館的招聘信息有49條，占招聘信息總數(shù)的9．7%，招聘 60人。

2.免疫組織化學(xué)染色：(1)樣本采集：采集葡萄胎患者的葡萄胎組織，經(jīng)石蠟包埋分裝，之后送往實驗室進行病理檢查。(2)檢測：檢測組織E-cadherin和Laminin表達水平。石蠟包埋的樣本組織經(jīng)二甲苯脫蠟，梯度乙醇水化；加入檸檬酸鹽緩沖液(pH=6.0)加熱30 min修復(fù)抗原，3%H2O2孵育10 min消除內(nèi)源性過氧化物酶，加入5%山羊血清封閉2 h。樣本組織加入兔抗人E-cadherin抗體(武漢博士德生物)1：200和兔抗人Laminin抗體(Sigma，美國)1：500，4℃孵育過夜，次日再加入二抗孵育1 h，光學(xué)顯微鏡下觀察染色結(jié)果。(3)結(jié)果判定：按照染色強度和陽性細胞染色面積對E-cadherin和Laminin表達進行綜合評價。染色強度：最終評分為染色強度評分(陰性0分；弱染色1分；中等染色2分；強染色3分)×染色面積(0～5%為0分；6%～25%為1分；26%～50%為2分；>50%為3分)。參考相關(guān)報道的評價標(biāo)準(zhǔn)[8-9]，最終評分≥3分為陽性表達，<3分為陰性表達。

表2 葡萄胎患者預(yù)后的Cox回歸分析

三、討論

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Varras等[12]研究結(jié)果提示E-cadherin與子宮內(nèi)膜分化與預(yù)后相關(guān)。E-cadherin是機械粘接細胞收縮的皮層，作用于生物力學(xué)反饋途徑，是協(xié)同細胞間粘接的糖蛋白，通過介導(dǎo)粘結(jié)這一通路進而發(fā)揮作用[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，E-cadherin在轉(zhuǎn)化組病例葡萄胎組織中表達較弱?？赡艿脑蚴瞧咸烟ズ笃诘脑鲋撤只潭仍龈?，E-cadherin表達下降從而使得細胞間的粘接作用降低，某種程度上為滋養(yǎng)細胞的侵襲提供了可能性，從而使滋養(yǎng)細胞侵襲作用增加，進而脫落、轉(zhuǎn)移甚至遷移至其他部位，加重疾病程度。本研究結(jié)果表明，早期檢測E-cadherin表達水平對葡萄胎患者清宮術(shù)后轉(zhuǎn)化為侵蝕性葡萄胎有較大的預(yù)測價值。

Laminin介導(dǎo)細胞粘附、遷移、增殖分化的組成成分。本研究提示Laminin表達降低可使葡萄胎患者清宮術(shù)后轉(zhuǎn)化為侵蝕性葡萄胎的風(fēng)險增加，其免疫組織化學(xué)表達或可評估腫瘤細胞的分化與侵襲性[13]。Laminin作為一種重要的基底膜糖蛋白，在滋養(yǎng)細胞活動過程中介導(dǎo)其粘連，而當(dāng)其表達降低，滋養(yǎng)細胞穩(wěn)定性下降從而其游離遷移至其他部位。Laminin表達在侵蝕性葡萄胎發(fā)展及侵襲過程中發(fā)揮一定作用，與葡萄胎增殖分化改變程度相關(guān)。

E-cadherin與Laminin是腫瘤發(fā)生/發(fā)展過程中的兩個相對比較敏感的指標(biāo)因素，本研究采用Cox回歸分析法求證這兩個指標(biāo)對葡萄胎患者清宮術(shù)后轉(zhuǎn)化為侵蝕性葡萄胎的影響。結(jié)果表明，低水平的E-cadherin與Laminin是良性葡萄胎轉(zhuǎn)化為侵蝕性葡萄胎的獨立危險因素。建議臨床醫(yī)生在臨床治療過程中密切關(guān)注E-cadherin與Laminin水平低的患者，特別是E-cadherin、Laminin雙陰性患者，建議持續(xù)監(jiān)測患者血游離β-HCG水平變化情況，對其及時進行藥物治療及其他輔助措施以降低其轉(zhuǎn)化為侵蝕性葡萄胎的可能性。

在進行檢測的過程中，應(yīng)用物化探技術(shù)勘測礦物質(zhì)的地質(zhì)效果，應(yīng)當(dāng)結(jié)合相應(yīng)礦產(chǎn)來有效檢查地質(zhì)效果，合理、科學(xué)的評估物化探技術(shù)的實際操作手段，這樣才能為之后技術(shù)的合理應(yīng)用奠定堅實的基礎(chǔ)。在目前的地質(zhì)環(huán)境當(dāng)中，大多數(shù)礦物質(zhì)通過以往的勘測手段往往很難進行監(jiān)測，并且在對這一技術(shù)進行使用的過程中，需要結(jié)合地質(zhì)結(jié)構(gòu)的實際狀況，這樣才能得出合理的數(shù)據(jù)信息，并且結(jié)合這些數(shù)據(jù)信息來對勘測方案進行規(guī)劃。對多樣化的礦產(chǎn)勘查手段進行充分的應(yīng)用，能夠深入的分析礦產(chǎn)區(qū)域的礦物質(zhì)特性、交通情況、地質(zhì)狀況等，這樣才能物化探技術(shù)在礦產(chǎn)勘查工作當(dāng)中得到有效的運用，從而實現(xiàn)最大化的地質(zhì)效果。

侵蝕性葡萄胎的臨床治療以化療為主，輔助以手術(shù)治療。因其疾病危害程度對女性較大，為此康復(fù)護理治療、以及心理治療研究表明具有很重要的作用[1，2，14-16]，本研究僅從醫(yī)學(xué)病理角度考慮相關(guān)指標(biāo)對于病情轉(zhuǎn)化的預(yù)測價值，而對后期護理及心理咨詢等未考慮，其結(jié)果具有一定的局限性。但本研究仍是結(jié)合病理與疾病預(yù)后的調(diào)查，對疾病的認識有一定的價值，對預(yù)測疾病預(yù)后加強完善其后期康復(fù)有重要意義。