曾小兵 朱長(zhǎng)東 謝寶強(qiáng)

【摘要】 目的：探討利拉魯肽對(duì)超重男性2型糖尿病患者骨代謝的影響。方法：選取2018年2-9月本院收治的初次診斷為2型糖尿病男性超重患者72例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，各36例。對(duì)照組予以二甲雙胍治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以利拉魯肽治療。觀察并比較兩組治療前、治療24周與48周后血糖、BMI水平、骨代謝指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：研究組治療24、48周后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、BMI水平均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）;研究組治療24、48周后維生素D3[25（OH）D3]、骨鈣素（OC）、總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽（PⅠNP）及骨特異性堿性磷酸酶（BAP）均明顯高于對(duì)照組，而β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）水平均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。對(duì)照組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率27.78%雖高于研究組發(fā)生率16.67%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：利拉魯肽可有效降低超重男性2型糖尿病患者血糖水平和體質(zhì)量，改善骨代謝，骨形成增加、骨吸收減少，不良反應(yīng)少且輕微，可在臨床中廣泛推廣和應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病 利拉魯肽 血糖 骨代謝

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Liraglutide on bone metabolism in overweight male patients with type 2 diabetes. Method： A total of 72 overweight male patients with type 2 diabetes initially diagnosed with type 2 diabetes in our hospital from February to September 2018 were selected and divided into control group and study group according to the random number table method， 36 cases in each group. The control group was treated with Metformin. The study group was treated with Liraglutide on the basis of the control group. Blood glucose， BMI， bone metabolism and adverse reactions were observed and compared between the two groups before treatment， after 24 and 48 weeks of treatment. Result： Fasting blood glucose （FBG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c） and BMI in the study group were significantly lower than those in the control group after 24 and 48 weeks of treatment （P<0.05）. The levels of vitamin D3 [25（OH）D3]， osteocalcin （OC）， total collagen Ⅰ amino terminal extension peptide （PⅠNP） and bone-specific alkaline phosphatase （BAP） in the study group were significantly higher than those in the control group after 24 and 48 weeks of treatment， while the levels of β-collagen degradation products （β-CTX） were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The incidence of gastrointestinal reactions in the control group was 27.78% higher than 16.67% in the study group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Liraglutide can effectively reduce blood glucose level and body mass in overweight male patients with type 2 diabetes， improve bone metabolism， increase bone formation， reduce bone resorption， and have fewer and mild adverse reactions， which can be widely promoted and applied in clinical practice.

[Key words] Type 2 diabetes Liraglutide Blood glucose Bone metabolism

First-authors address： Ganzhou Municipal Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.017

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是胰島素分泌不足或胰島β細(xì)胞功能低下所致的以高血糖為主要臨床特征的代謝綜合征，其發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，且趨于年輕化，尤其是與代謝障礙和肥胖相關(guān)的2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2MD），患者長(zhǎng)期持續(xù)高血糖水平和代謝綜合征可致多器官的慢性損傷及功能障礙，已經(jīng)成為世界性衛(wèi)生問題[1-3]。近年來，糖尿病性骨骼病變深受關(guān)注，糖尿病患者伴骨代謝紊亂極為常見，單位體積骨量減少、骨脆性增加，發(fā)生糖尿病性骨質(zhì)疏松（diabetes osteopenia，DO），骨折風(fēng)險(xiǎn)較高，且具有較高的致畸率、致殘率及死亡率[4]。隨著現(xiàn)代生活方式、飲食習(xí)慣的改變，肥胖者逐年增高，有數(shù)據(jù)顯示，約80% T2DM患者伴不同程度肥胖、超重。如何有效控制超重或肥胖T2MD患者血糖水平、糾正胰島素敏感性、糾正血脂代謝紊亂并減輕體質(zhì)量、預(yù)防骨質(zhì)疏松成為研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）對(duì)骨代謝具有調(diào)節(jié)作用[5]。本研究選擇GLP-1類似物利拉魯肽治療超重男性T2DM，進(jìn)一步探析其對(duì)骨代謝的影響，為今后臨床降糖藥物選擇提供參考和借鑒，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2-9月本院門診或住院收治的T2DM患者72例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡30～65歲，男性;（2）初次診斷的T2DM患者（均符合1999年世界衛(wèi)生組織的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)），既往從未接受降糖藥物治療;（3）體重指數(shù)24～28 kg/m2，體重在接受篩選前至少3個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定，波動(dòng)≤10%;（4）糖化血紅蛋白（HbA1c）：7.0%～10.0%;（5）依從性良好且臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在急性或嚴(yán)重慢性糖尿病并發(fā)癥;（2）存在骨質(zhì)疏松病史，或既往病理性骨折病史，或目前正服用抗骨質(zhì)疏松藥物或可導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的藥物;（3）合并其他引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾病;（4）既往有胰腺炎病史或甘油三酯≥5.0 mmol/L;（5）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ASR）高于正常上限2.5倍和/或血肌酐（Scr）≥133 μmol/L（1.5 mg/dL）;（6）正在使用影響體重、胃腸功能的藥物、免疫抑制劑及其他試驗(yàn)藥物;（7）嗜酒或吸毒者;（8）過敏體質(zhì)，對(duì)本次研究用藥過敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，各36例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均予以糖尿病健康教育，囑其合理調(diào)節(jié)飲食及運(yùn)動(dòng)。對(duì)照組予以鹽酸二甲雙胍片（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370 ，規(guī)格：0.5 g）治療，0.5 g/次，3次/d，治療期間監(jiān)測(cè)患者空腹血糖水平并調(diào)節(jié)二甲雙胍劑量，最大劑量可至2.0 g/d。研究組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用利拉魯肽[生產(chǎn)廠家：諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL︰18 mg]，起始劑量0.6 mg，皮下注射，1次/d，1周后增加劑量至1.2 mg/d，并維持該劑量治療，治療期間若出現(xiàn)低血糖者，適當(dāng)降低治療劑量，兩組均連續(xù)治療48周后。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前、治療24周與48周后血糖水平及BMI水平。血糖水平包括空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）及HbA1c。靜脈血分別于次日清晨取患者空腹、餐后2 h狀態(tài)下靜脈血5 mL，繼而使用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。（2）比較兩組治療前、治療24周與48周后骨代謝指標(biāo)。于空腹?fàn)顟B(tài)下取血清，均使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，指標(biāo)包括維生素D3[25（OH）D3]、骨鈣素（OC）、總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽（PⅠNP）、骨特異性堿性磷酸酶（BAP）及β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括低血糖與胃腸道反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、BMI及HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療前后血糖水平比較 兩組治療前、治療24與48周后FBG、2 h PBG、HbA1c及BMI水平均呈下降趨勢(shì)，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療24、48周后FBG、2 h PBG、HbA1c及BMI水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究組治療24、48周后FBG、2 h PBG、HbA1c及BMI水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后骨代謝指標(biāo)水平比較 對(duì)照組治療前、治療24與48周后OC、BAP水平，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究組治療前、治療24與48周后OC、BAP、PⅠNP、25（OH）D3水平呈增高趨勢(shì)，而β-CTX水平呈下降趨勢(shì)，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組治療24、48周后OC、BAP、PⅠNP與25（OH）D3水平均明顯高于對(duì)照組，而β-CTX水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組中均無低血糖發(fā)生，對(duì)照組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率27.78%（10/36）高于研究組的16.67%（6/36），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.285 7，P=0.256 8）。經(jīng)對(duì)癥處理后均痊愈無再發(fā)。

3 討論

T2DM以高血糖為主要特征，機(jī)體長(zhǎng)期高血糖可能造成多種慢性并發(fā)癥，DO為其一種，主要體現(xiàn)在骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降、脆性增加，極易發(fā)生骨折[6]。眾多研究報(bào)道T2MD患者骨密度（BMD）不低于甚至高于正常人，但骨折風(fēng)險(xiǎn)卻大大增加。Farr等[7]使用HR-pQCT和MRI對(duì)T2MD患者骨橫斷面掃描發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)骨微結(jié)構(gòu)和骨小梁質(zhì)量缺陷，T2MD影響的是骨強(qiáng)度（BMS）而非BMD。胰島素、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和GLP-2等多種內(nèi)分泌激素共同參與血糖、骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[8]。胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1是骨形成的調(diào)節(jié)因子，T2MD患者胰島素相對(duì)不足，難以和骨細(xì)胞膜胰島素受體充分結(jié)合，阻礙成骨細(xì)胞代謝，減少膠原合成，骨量下降[9]。介導(dǎo)腸促胰素效應(yīng)的關(guān)鍵腸道激素是腸抑胃肽（GIP）和GLP-1，對(duì)骨代謝也有重要影響。GIP不僅通過促進(jìn)骨細(xì)胞生長(zhǎng)、破骨細(xì)胞凋亡來促進(jìn)骨形成，還能促進(jìn)餐后骨鈣沉積，幫助骨形成。而GLP-1通過和GLP-1受體結(jié)合，發(fā)揮減少骨吸收和增加骨生成的雙相調(diào)節(jié)作用。GIP、GLP-1分泌充足時(shí)抑制骨吸收，骨形成大于骨吸收;分泌不足，骨吸收則相應(yīng)增加。而T2MD患者GIP、GLP-1降解過多，腸促胰素效應(yīng)下降，不僅造成血糖水平升高，亦會(huì)導(dǎo)致骨代謝紊亂[10]。

2018 ADA/EASD指南提出2型糖尿病治療仍以改變生活方式和二甲雙胍為基石，同時(shí)，臨床試驗(yàn)支持添加藥物與二甲雙胍聯(lián)合治療以維持糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)[11]，同時(shí)指出GLP-1受體激動(dòng)劑似乎不會(huì)顯著增加骨病的風(fēng)險(xiǎn)，但GLP-1受體激動(dòng)劑和骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系仍存在眾多分歧。利拉魯肽通過對(duì)人GLP-1分子結(jié)構(gòu)局部修飾加工而成，與人體GLP-1同源性高達(dá)97%，既往Meta分析發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可降低T2DM患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療24、48周后FBG、PBG、HbA1c及BMI水平均明顯低于對(duì)照組（P<0.05），與文獻(xiàn)[13-14]報(bào)道結(jié)論高度一致。既往臨床多采用雙能X線骨密度測(cè)定來評(píng)估和預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)，但骨密度動(dòng)態(tài)演變較為緩慢，至少需要6個(gè)月以上，而骨代謝每天都處于動(dòng)態(tài)變化，骨轉(zhuǎn)化生化指標(biāo)能更加準(zhǔn)確反映某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的骨代謝情況，能更早預(yù)測(cè)糖尿病患者骨密度變化，故本次研究選擇骨轉(zhuǎn)化生化指標(biāo)作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)。OC是成骨細(xì)胞分泌的特異性非膠原蛋白，其和骨礦化同時(shí)出現(xiàn)，是成熟的成骨細(xì)胞的一種標(biāo)志，其水平變化可一定程度預(yù)測(cè)骨密度的量，初步預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松、間接預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)[15]。Ⅰ型膠原是礦化骨中唯一的膠原類型，也是人體內(nèi)最豐富的膠原類型，PⅠNP由前膠原分子在酶促反應(yīng)形成Ⅰ型膠原過程中釋放入血，是骨形成的標(biāo)記物。β-CTX是Ⅰ型膠原分解產(chǎn)物，其血清含量變化可間接反映破骨細(xì)胞活性或骨吸收速率，此外，PⅠNP和β-CTX敏感性、特異性均較好[16]。故本次研究亦選擇其作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)。結(jié)果顯示研究組治療前、治療24、48周后PⅠNP呈增高趨勢(shì)，而β-CTX水平呈下降趨勢(shì)（P<0.05），研究組治療24、48周后PⅠNP明顯高于對(duì)照組，而β-CTX水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），此結(jié)果和張燕華等[17]報(bào)道基本一致，但因選擇病例存在差異，尚需進(jìn)一步統(tǒng)一病例入選標(biāo)準(zhǔn)論證。25（OH）D3是鈣調(diào)節(jié)激素之一，是維持骨代謝和鈣穩(wěn)態(tài)的活性維生素D，能促進(jìn)鈣磷吸收，進(jìn)而預(yù)防骨質(zhì)疏松[18]。25（OH）D3血液中濃度最高且半衰期最長(zhǎng)，可客觀反映機(jī)體維生素D水平。既往眾多研究均證實(shí)T2DM患者普遍存在維生素D缺乏，25（OH）D3水平降低，且高血糖狀態(tài)可減少成骨細(xì)胞中1-25-（OH）-D3受體數(shù)量，通過影響腎臟的鈣吸收而影響維生素D-鈣軸，并抑制成骨細(xì)胞合成骨鈣素[19]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療24、48周后OC與BAP水平均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）;研究組治療前、治療24周與48周后25（OH）D3水平呈增高趨勢(shì)（P<0.05），研究組治療24、48周后PⅠNP與25（OH）D3水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05），此結(jié)果和黃世英等[20]報(bào)道基本一致。此外，T2MD患者25（OH）D3水平和胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，隨著25（OH）D3水平降低，胰島素抵抗增加，骨轉(zhuǎn)換加快，骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增大[21-22]。本研究加用利拉魯肽治療后25（OH）D3水平增高，考慮和其能有效改善胰島素抵抗有關(guān)，但未見胰島素抵抗指標(biāo)納入研究，尚需后期進(jìn)一步完善。此外，本次研究尚未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，未獲得遠(yuǎn)期骨質(zhì)疏松發(fā)生率及因骨質(zhì)疏松發(fā)生的病理性骨折等相關(guān)數(shù)據(jù)，有待后期進(jìn)一步完善。

綜上所述，利拉魯肽進(jìn)行降糖治療的同時(shí)，對(duì)患者骨代謝起到正作用，可預(yù)防超重T2DM患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生，并可延緩患者骨質(zhì)疏松的發(fā)展，減少患者的不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2019-10-18） （本文編輯：田婧）