臧傳飛，劉大軍*，劉嫦石，楊 旭，金冬巖

0 引言

特發(fā)性膜性腎病(IMN)的發(fā)病高峰多集中在40～50歲，男性患者數(shù)量約為女性患者的2倍，是原發(fā)性腎小球腎炎常見(jiàn)的病理類型之一[1-2]。近十年來(lái)，IMN的發(fā)病率以每年13%的速度增長(zhǎng)，有超過(guò)IgA腎病的趨勢(shì)。IMN臨床表現(xiàn)多以NS為主，也可表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿，不伴有其他癥狀。對(duì)于IMN中的腎病綜合征(NS)患者，目前臨床上多采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑等進(jìn)行治療，但上述藥物的不良反應(yīng)較多[3]。近年研究顯示，百令膠囊在改善腎臟微循環(huán)及減輕尿蛋白等方面具有良好效果，并且在聯(lián)合西藥治療腎臟疾病的過(guò)程中可以減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，已被大范圍用于腎臟疾病的保護(hù)性治療[4-5]。目前，有報(bào)道，槐杞黃顆粒治療兒童腎小球疾病取得了一定療效，可減少尿蛋白的排出，并有免疫調(diào)節(jié)作用[6]?；倍捌鋸?fù)方制劑槐杞黃顆粒在兒童相關(guān)疾病方面得到一定的應(yīng)用，但在成人中應(yīng)用的報(bào)道較少。本文分析了成人IMN中NS患者在輔助應(yīng)用槐杞黃顆?；虬倭钅z囊過(guò)程中的血尿、蛋白尿、T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、肝腎功能、血常規(guī)及感染次數(shù)的變化，以探究槐杞黃顆粒的治療價(jià)值，為成人IMN中NS的治療提供新的途徑。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 病例來(lái)源及分組 選擇2016年12月至2018年2月于我院就診并接受治療的IMN+NS初診患者，均于我院完善病理診斷。40例患者中，男22例，女18例，年齡19～68歲，隨機(jī)分為槐杞黃顆粒組(16例)和百令膠囊組(24例)。兩組患者的性別比例、年齡、尿蛋白、尿紅細(xì)胞、肝腎功能、血紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～75歲；②在我科完善病理檢查診斷為IMN、NS；③符合NS標(biāo)準(zhǔn)(24 h尿蛋白>3.5 g且ALB<30 g/l)；④eGFR≥30 ml/(min·1.73 m2)或血清肌酐<178 μmol/L；⑤3 個(gè)月之內(nèi)未應(yīng)用干擾免疫功能的藥物。

1.1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn) ①有糖尿病、肝臟疾病及嚴(yán)重心腦血管疾病者；②有血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者，有放、化療史者，研究期間輸血者；③血清肌酐≥178 μmol/L；④繼發(fā)性膜性腎病患者，包括梅毒患者、人類獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、丙型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、SLE、RA、橋本病、干燥綜合征，青霉胺、硫普羅寧、非甾體抗炎藥及汞中毒等引起者；⑤病理診斷為其他病理類型的腎小球疾病患者；⑥妊娠或期望妊娠、正在哺乳期的婦女；⑦嚴(yán)重感染者、結(jié)締組織病患者。

1.2 研究方法 所有患者均給予低鹽低脂飲食，預(yù)防感染、避免勞累等，應(yīng)用ACEI/ARB類藥物控制血壓，給予激素、CTX控制病情?；辫近S顆粒組加用槐杞黃顆粒(江蘇啟東蓋天力藥業(yè)公司，規(guī)格：10 g)10 g，3次/d口服。百令膠囊組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，批號(hào)：1607318，規(guī)格：0.5 g/粒)1 g，3次/d口服。兩組所有患者的總觀察療程為12周。

1.3 臨床觀察指標(biāo) 記錄治療前及治療后第4、8、12周患者相關(guān)指標(biāo)，包括24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、CD4/CD8、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、胱抑素C、腎功能、肝功能、血常規(guī)、CRP等，觀察藥物不良反應(yīng)(肝腎功能損害、消化系統(tǒng)異常、骨髓抑制、感覺(jué)異常、手抖、皮疹等)及感染次數(shù)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①完全緩解：24 h尿蛋白定量<0.3 g，2次至少間隔1周以上的檢查確認(rèn)，且血清白蛋白、肌酐正常；②部分緩解：24 h尿蛋白定量減少達(dá)到或超過(guò)基線值50%，且<3.5 g，2次至少間隔1周以上的檢查確認(rèn)，血清白蛋白正?；蛏?，且血清肌酐水平穩(wěn)定；③無(wú)效：24 h尿蛋白定量減少<基線值的50%或24 h尿蛋白定量>3.5 g，或需要聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑?？傆行?完全緩解+部分緩解[7-8]。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后24 h尿蛋白定量比較 治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)，兩組患者24 h尿蛋白定量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2、3個(gè)月，百令組24 h尿蛋白定量降低(P<0.05)；治療后3個(gè)月，槐杞黃組24 h尿蛋白定量降低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者24 h尿蛋白定量比較(g/24 h)

注：與治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組治療前后血尿(RBC/HP)指標(biāo)比較 治療前后、組間RBC/HP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者RBC/HP比較

2.3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前后及組間血清肌酐、Cys比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3、表4。

表3 兩組患者血清肌酐比較(μmol/L)

表4 兩組患者Cys比較

2.4 兩組治療前后淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前后、組間CD4/CD8比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者CD4/CD8比較

2.5 兩組治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)比較 治療前后、組間ALT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者ALT比較(U/L)

2.6 兩組治療前后CRP比較 治療前后、組間CRP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 兩組患者CRP比較(mg/L)

2.7 兩組治療前后血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板比較 見(jiàn)表8～表10。結(jié)果顯示，治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)，兩組患者白細(xì)胞比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3個(gè)月，百令組白細(xì)胞升高(P<0.05)。治療前后、組間血小板及紅細(xì)胞比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表8 兩組患者血小板比較(×109/L)

表9 兩組患者白細(xì)胞比較(×109/L)

注：與治療前比較，*P<0.05

表10 兩組患者血紅細(xì)胞比較(×1012/L)

2.8 兩組療效比較 兩組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.68)。見(jiàn)表11。

表11 兩組療效比較(例)

2.9 兩組治療期間感染次數(shù)及不良反應(yīng)比較 槐杞黃組的總感染率略低于百令組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.49)。治療期間未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。見(jiàn)表12。

表12 兩組感染情況比較(例)

3 討論

IMN是一種自身免疫性疾病。約50%的IMN患者有持續(xù)大量蛋白尿，并最終發(fā)展為終末期腎臟病(ESRD)；其中，30%～40%的患者存在持續(xù)NS狀態(tài)，可能在10年左右發(fā)展為ESRD[9]。如果NS能完全緩解則長(zhǎng)期預(yù)后較好，NS部分緩解也能在一定程度上降低患者發(fā)展到終末期腎病的幾率。Muirhead等[10]認(rèn)為，在治療IMN中NS患者方面，單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與單純對(duì)癥治療相比，無(wú)論完全緩解率還是腎臟存活率都沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)，單用糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效。2012年KDIGO指出，激素聯(lián)合烷化劑可作為IMN患者表現(xiàn)NS的初始治療方案，或者根據(jù)患者實(shí)際情況，使用激素聯(lián)合調(diào)磷酸酶抑制劑來(lái)進(jìn)行治療[7]。然而，患者使用上述藥物時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可導(dǎo)致機(jī)體原已失衡的細(xì)胞免疫功能更加紊亂，而且可能會(huì)對(duì)機(jī)體造成骨髓抑制或者肝腎功能損害等不良反應(yīng)，使各種機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率顯著增加。感染既是腎病綜合征的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是其反復(fù)發(fā)作的主要原因。

根據(jù)中醫(yī)觀念，腎病綜合征多為脾腎兩虛，可給予健脾補(bǔ)腎利水等方劑治療。NS患者長(zhǎng)期應(yīng)用激素可出現(xiàn)陰虛內(nèi)熱或濕熱等癥候，按照中醫(yī)觀念，應(yīng)給予滋陰降火或清熱祛濕等治療。在減量過(guò)程中，激素輔以中藥來(lái)溫補(bǔ)脾腎常可減輕病情的反跳。在NS的治療中，免疫抑制劑配合補(bǔ)脾益腎調(diào)胃藥，可減輕患者的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)和骨髓抑制作用。

百令膠囊具有補(bǔ)肺腎、益精氣、止咳化痰等功效。經(jīng)過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，其主要成分為D-甘露醇、蟲草酸、生物堿、各種必需氨基酸和非必需氨基酸、多種脂溶性和水溶性維生素，并且富含鈣、鐵、鋅等人體必需的微量元素[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，百令膠囊具有減輕尿蛋白排出的作用。并且在保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞、促進(jìn)腎小管細(xì)胞增殖及修復(fù)等方面具有一定作用[12]。臨床研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用百令膠囊，可以起到調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫平衡、抑制腎臟間質(zhì)纖維化等作用[13-14]。目前，百令膠囊聯(lián)合CTX、激素治療NS[5]，聯(lián)合ACEI/ARB治療糖尿病腎病及IgA腎病[13-14]，聯(lián)合他克莫司治療狼瘡腎炎[15]及在治療慢性腎小球腎炎[11]等方面已經(jīng)取得良好的療效。

槐杞黃顆粒主要由槐耳菌質(zhì)、黃精、枸杞子等藥材配伍而成?；倍饕鏆鈴?qiáng)壯，《新修本草》中記載其具有治風(fēng)、益力、破血等效果。枸杞子具有補(bǔ)肝益腎養(yǎng)血等特點(diǎn)，而且對(duì)人體具有益精明目、潤(rùn)肺的效果。黃精入肺脾腎經(jīng)，具有補(bǔ)氣益腎、強(qiáng)筋健骨等功效，以及健脾潤(rùn)肺的特點(diǎn)。該方藥少而精，平補(bǔ)五臟，補(bǔ)氣而不滯氣，養(yǎng)陰而不滋膩[16]?；倍茉鰪?qiáng)溶菌酶活性，并且具有非常明顯的促進(jìn)巨噬細(xì)胞功能作用。研究發(fā)現(xiàn)，槐耳具有激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等相關(guān)免疫細(xì)胞的作用，并且具有促進(jìn)T細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)的活化作用[15]。枸杞子不僅對(duì)非特異性免疫和特異性免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，而且在抗氧化、抗衰老等方面有一定效果。還有研究表明，枸杞子在抗腫瘤及抗誘變等方面有一定效果[16]。在大于60歲人群中，枸杞制劑使機(jī)體的淋巴細(xì)胞應(yīng)答能力增強(qiáng)。周晶等[17]在B淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂原誘導(dǎo)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，照射后的小鼠應(yīng)用枸杞多糖可恢復(fù)其反應(yīng)性。黃精的化學(xué)成分主要包括黃精多糖、甾體皂苷、蒽醌類化合物、生物堿、強(qiáng)心苷、木質(zhì)素、維生素和多種對(duì)人體有用的氨基酸等活性成分[18]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃精具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抵抗外界病毒入侵、抵抗體內(nèi)炎癥的作用，還可以降低血脂、血糖，并可通過(guò)多種作用延緩機(jī)體衰老等[19]。

槐杞黃顆粒最初用于小兒支氣管哮喘及反復(fù)呼吸道感染等疾病的治療[20-21]。此外，槐杞黃顆粒對(duì)紫癜性腎炎、IgA 腎病、原發(fā)性腎病綜合征等免疫異常的腎臟疾病也顯示出不同程度的效應(yīng)[22-25]。

有報(bào)道，槐杞黃顆粒在減輕血尿和降低IgA 腎病蛋白方面有一定作用[23]。Zhu等[26]通過(guò)阿奇霉素腎病模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，槐杞黃顆?？蓽p少蛋白尿水平，表明其具有直接減少尿蛋白的作用。

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，兩組患者的尿蛋白均減輕，且兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩種藥物在減輕尿蛋白方面均有效，且輔助應(yīng)用槐杞黃顆粒與百令膠囊相比無(wú)明顯優(yōu)越性。分析可能與本研究對(duì)象少及應(yīng)用時(shí)間短暫相關(guān)，也可能是槐杞黃顆粒在治療成人IMN中NS時(shí)無(wú)降低尿蛋白作用，還需要長(zhǎng)時(shí)間觀察及增加樣本量來(lái)證實(shí)此結(jié)論。

本研究顯示，兩組患者腎臟功能治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者基礎(chǔ)腎功能均在正常范圍內(nèi)，表明槐杞黃顆粒無(wú)腎功能損害。尚不能證實(shí)槐杞黃顆粒是否能降低患者體內(nèi)的血清肌酐水平，有待今后增加腎功能不全組再加以證實(shí)。

CD4+/CD8+是客觀反映機(jī)體內(nèi)部免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能的重要參考數(shù)值。參考數(shù)值為1.4～2.0。比值>2.0或<1.4均表明機(jī)體細(xì)胞免疫功能失衡。本研究顯示，治療前，兩組指標(biāo)均高于正常值，表明體內(nèi)免疫功能出現(xiàn)失衡。用藥3個(gè)月后，兩組指標(biāo)均有恢復(fù)至正常值的趨勢(shì)，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此現(xiàn)象可能是由于：①觀察時(shí)間較短；②入組病例數(shù)較少。有學(xué)者分析治療時(shí)間24周后可能會(huì)取得明顯效果[27]。

本研究顯示，兩組肝功能在治療前后無(wú)明顯變化。結(jié)果表明，在治療3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)用槐杞黃顆粒及百令膠囊治療對(duì)于肝功能無(wú)明顯損害，但槐杞黃顆粒是否具有肝功能損害或肝臟保護(hù)作用有待進(jìn)一步證實(shí)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療前后CRP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明CRP并不能代表IMN中NS患者的炎癥狀態(tài)，不能體現(xiàn)IMN全身性炎癥性。

本研究顯示，兩組患者血白細(xì)胞均有升高趨勢(shì)，且治療3個(gè)月后，百令膠囊組白細(xì)胞升高。結(jié)合患者病情及CRP等指標(biāo)除外感染性因素，考慮這可能與糖皮質(zhì)激素使儲(chǔ)存池中的白細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)池增加，導(dǎo)致外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高有關(guān)。但治療3個(gè)月后，槐杞黃組白細(xì)胞與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明聯(lián)合應(yīng)用槐杞黃顆?？赡軙?huì)減輕糖皮質(zhì)激素對(duì)升高白細(xì)胞的影響，但其機(jī)制及機(jī)制尚不明確。這一發(fā)現(xiàn)待以后應(yīng)用動(dòng)物模型試驗(yàn)加以證實(shí)。

本研究顯示，兩組患者的血紅細(xì)胞及血小板等指標(biāo)均無(wú)明顯下降趨勢(shì)，表明免疫抑制劑在用藥3個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)骨髓抑制。結(jié)合患者血白細(xì)胞指標(biāo)，表明槐杞黃顆粒及百令膠囊在用藥3個(gè)月內(nèi)無(wú)抑制造血功能的不良反應(yīng)，體現(xiàn)了槐杞黃顆粒在臨床應(yīng)用中的安全性。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月內(nèi)，兩組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明，在3個(gè)月內(nèi)，槐杞黃顆粒對(duì)于成人IMN中NS患者的療效與百令膠囊組對(duì)比不明顯，關(guān)于槐杞黃顆粒對(duì)成人IMN中NS患者的療效還有待延長(zhǎng)觀察時(shí)間及增加樣本量來(lái)證實(shí)。

在觀察期間，槐杞黃組與百令組均有發(fā)生感染的患者，且感染患者在應(yīng)用抗生素后均好轉(zhuǎn)?；辫近S顆粒組的感染發(fā)生率低于百令膠囊組，考慮可能與槐杞黃顆粒調(diào)節(jié)免疫相關(guān)，但槐杞黃顆粒在調(diào)節(jié)免疫方面可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能發(fā)揮作用。

槐杞黃顆粒的輔料為蔗糖，有患者在用藥第3天后出現(xiàn)血糖升高，停藥后血糖恢復(fù)正常，考慮可能與蔗糖相關(guān)，而不考慮與糖皮質(zhì)激素刺激相關(guān)。因此，糖尿病患者不能應(yīng)用槐杞黃顆粒。

綜上所述，治療3個(gè)月，槐杞黃顆粒與百令膠囊在輔助治療IMN中NS患者的過(guò)程中，效果相當(dāng)，均較為安全。