張爽 雷磊

（湖南中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結(jié)合學院，湖南 長沙 410208）

近年來，隨著生活節(jié)奏的加快，飲食調(diào)攝的失常，卵巢早衰（POF）的患者日趨增多，其造成的閉經(jīng)、不孕等癥狀給患者生活帶來了極大的困擾，尤其是化療后卵巢早衰的育齡期婦女，不僅嚴重影響患者的生育功能，其化療導致的卵巢早衰絕經(jīng)、骨質(zhì)疏松、性功能減退等癥狀，也對其身心健康造成極大威脅，成為了婦科領(lǐng)域亟待解決的醫(yī)療問題，但目前針對此疾病的防治方法仍然比較局限。

雷磊教授，系湖南中醫(yī)藥大學醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，博士生導師，湖南中醫(yī)藥大學婦產(chǎn)科教研室主任，國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)婦科學科帶頭人，從事婦產(chǎn)科臨床、教學、科研30余年，臨床經(jīng)驗豐富，擅長多種婦科病癥的診治，在諸多婦科疾病方面有著獨特的臨床診療經(jīng)驗，且臨床療效顯著。筆者有幸跟師臨診，對雷磊教授治療白血病患者化療后卵巢早衰臨床見解體會頗深，現(xiàn)將其臨證經(jīng)驗總結(jié)如下，以供同道參考。

雷師認為此病發(fā)病年齡主要集中在20～40歲的育齡期女性，有明確的白血病化療后閉經(jīng)病史，甚至出現(xiàn)潮熱、盜汗、顴紅、性欲低下、陰道干澀、焦慮、腰膝酸軟等類似圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀，雖國際上卵巢早衰的診斷標準為：年齡＜40歲，除外妊娠，閉經(jīng)超過6個月，2次（間隔1個月以上）FSH＞40 U/L［1］。然而在實際臨床工作中，卵巢儲備功能降低仍需借助抗苗勒管激素（AMH）或B超監(jiān)測下卵泡數(shù)目來綜合評估。對于白血病化療后患者，往往臨床婦科B超提示子宮內(nèi)膜薄，子宮、卵巢體積縮小，卵巢內(nèi)未見明顯卵泡；AMH＜1.0 ng/mL。

1 病因病機

白血病化療后的患者，目前臨床上尚無消除化療藥物對卵巢組織損傷的有效措施，故往往都會出現(xiàn)卵巢早衰。其西醫(yī)病因病機主要是受化療藥物的毒副作用影響。大量研究表明，卵巢對化療藥物的毒副作用敏感，化療藥物可通過損傷卵母細胞和顆粒細胞，及異常激活休眠卵泡池，影響卵泡生長和發(fā)育，進而引起卵泡破壞和卵巢纖維化，破壞卵巢內(nèi)部結(jié)構(gòu)和功能，導致卵巢儲備減少，生育能力下降［2］。其病理變化表現(xiàn)為：化療早期，卵巢的損耗以原始卵泡急劇消耗為主，隨著化療的周期性推進，卵巢局部血供障礙，顆粒細胞破壞明顯，雌孕激素、促卵泡素和黃體生成素等性激素發(fā)生紊亂，最終導致卵巢早衰［3］。

中醫(yī)學并無卵巢早衰病名，早衰一詞，最早見于《素問·陰陽應(yīng)象大論》：“帝曰：調(diào)此二者奈何？岐伯曰：能知七損八益，則二者可調(diào)，不知用此，則早衰之節(jié)也。年四十而陰氣自半，起居衰矣……”。中醫(yī)將其歸屬于“閉經(jīng)”“不孕”“月經(jīng)后期”“月經(jīng)過少”等范疇，本文論述的“早衰”主要指“閉經(jīng)”。

雷磊教授基于“辯證求因”和“臟腑辯證”的原則，認為“閉經(jīng)”本質(zhì)不外乎虛實，虛者精血不足，血海空虛，無血可下；實者邪氣阻隔，脈道不通，經(jīng)血不得下行。而在五臟六腑之中，月經(jīng)的產(chǎn)生，腎起主導作用，腎為天癸之源，腎氣盛，天癸至，則月事以時下；腎氣衰，天癸竭，則月經(jīng)斷絕?；颊呦邓幎局皳p傷胞宮脈絡(luò)，臟腑功能失常，氣血凝聚成瘀；又因先天稟賦不足，腎虛血弱，運血無力，血停致瘀；精化血，腎精不足，無以充血則血脈不利，因虛致瘀；疾病纏身，情志郁結(jié)，肝失疏泄，氣行則血行，氣結(jié)則血滯，瘀血阻于脈道，氣滯停瘀，正如《萬氏婦人科》云“憂愁思慮，腦怒怨恨，氣郁血滯而經(jīng)不行。”瘀滯胞宮，血流不暢，沖任阻滯，經(jīng)血不得下，故而出現(xiàn)閉經(jīng)；瘀血內(nèi)阻日久，郁而化熱，或精血不足，陰液虧虛，水不制火，進而出現(xiàn)潮熱汗出、心煩不寐、顴紅唇干等陰虛內(nèi)熱之癥。故將此病的中醫(yī)病機總結(jié)為腎虛血虧，虛瘀交錯，沖任失調(diào)。

2 診療特色

2.1 病證結(jié)合 補腎為本 雷磊教授認為“閉經(jīng)”證候主要表現(xiàn)為：月經(jīng)稀發(fā)，漸至閉經(jīng)；或頭暈耳鳴，腰膝酸軟，倦怠乏力，小便頻數(shù)；或手足心熱，甚則潮熱盜汗，心煩少寐，顴紅唇赤；或精神抑郁，少腹、乳房脹痛拒按，煩躁易怒；或畏寒肢冷，小便清長，大便溏??；舌淡紅或紅，苔薄白，脈細弱或弦細而澀。雷磊教授主張從疾病本質(zhì)出發(fā)，以病統(tǒng)證，病證結(jié)合，但基本證型為腎虛血瘀，兼有脾虛、肝郁、氣滯、痰阻、寒凝等。故治療原則以補腎為大法，佐以健脾疏肝、行氣活血、化痰祛濕、溫經(jīng)散寒等。腎為先天之本，主生長發(fā)育和生殖，腎藏精，精化氣，腎精足則腎氣充，沖任調(diào)和，月事以時下，任虛沖衰，經(jīng)斷而無子。正如《素問·上古天真論》所言：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……”。又《女科撮要》中提到：“夫經(jīng)水，陰水也，屬沖任二脈主，上為乳汁，下為月水?！敝赋鼋?jīng)水離不開沖任二脈，而沖任之本在于腎，腎經(jīng)與沖脈下行支相并，與任脈交會于關(guān)元，沖任的通盛又以腎氣盛為前提。腎乃氣血之根，《病機沙篆》中言“血之源頭在于腎”，而血又為月經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。由此可見，月經(jīng)的產(chǎn)生離不開腎的主導作用，故雷磊教授強調(diào)治療原則以腎虛為本，血瘀為標，標本兼顧，氣血雙補，調(diào)和陰陽；治以補腎養(yǎng)血，活血通經(jīng)。

2.2 陰陽平和 肝脾同調(diào) 雷磊教授遵循《內(nèi)經(jīng)》“謹察陰陽所在而調(diào)之，以平為期”為治療原則，在滋腎補腎的過程中，講究陰陽平和，如《景岳全書·傳忠錄上·陰陽》所言：“凡診病施治，必須先審陰陽，乃為醫(yī)道之綱領(lǐng)。陰陽無繆，治焉有差？醫(yī)道雖繁，而可以一言蔽之者，曰陰陽而已。”臨證之要首當辨明屬腎之氣虛、陰虛、陽虛，甚或陰陽兩虛，著重于陰陽兩方面進行調(diào)補，陽生陰長，腎氣自充。對于腎陰不足者，常用熟地黃、枸杞子、菟絲子、女貞子、墨旱蓮等滋腎益陰；腎陽不足者，常用巴戟天、鹿角霜、仙茅、淫羊藿等；同時注重滋陰不忘陽，補陽不忘陰。正如《景岳全書》所言：“善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮；善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭。”

月經(jīng)正常來潮，前提在于腎精充足，而腎精的充足必須得到后天之精的不斷充養(yǎng)，脾為后天之本，氣血生化之源，又主運化，其氣主升，具有統(tǒng)攝血液、固攝胞宮之權(quán)；肝藏血，為經(jīng)血之源，主疏泄，可促進男子排精與女子行經(jīng)。雷磊教授認為，白血病化療后卵巢早衰患者，易情志郁結(jié)，肝失疏泄，氣機失調(diào)，脾胃不和，故強調(diào)補腎的同時需顧護肝脾，健脾疏肝。在藥物選擇上擅用藥對：（1）香附配郁金，香附乃婦科調(diào)經(jīng)之要藥，《本草綱目》言其“氣病之總司，女科之主帥也?！蹦苁韪卫須?，調(diào)經(jīng)止痛；而郁金既能活血化瘀以止痛，又能疏肝行氣以解郁，兩藥相配，疏肝解郁，行氣活血之效倍增，寓全方補中有疏，又能緩解激素替代所致乳房脹痛不適之癥。（2）絞股藍配紅景天，絞股藍味甘入脾經(jīng)，能益氣健脾，又能清熱解毒；紅景天健脾益氣，活血通脈。兩藥相配，既能健脾益氣，又能活血通經(jīng)，尤適于閉經(jīng)兼脾虛之證者。

2.3 中西結(jié)合 融匯貫通 雷磊教授針對化療后卵巢早衰的病因病機，運用中醫(yī)四診合參，病證結(jié)合，將此病西醫(yī)學病理基礎(chǔ)與中醫(yī)學理論融匯貫通，主張中藥以名老中醫(yī)劉奉五的經(jīng)驗方四二五合方為基礎(chǔ)，加用鹿角霜、巴戟天、黨參、黃芪溫腎助陽，健脾益氣，牛膝、益母草活血化瘀通經(jīng)，香附、郁金疏肝解郁，行氣調(diào)經(jīng)，組成加味四二五合方（熟地黃、當歸、白芍、川芎、鹽菟絲子、枸杞子、覆盆子、醋五味子、鹽車前子、仙茅、淫羊藿、鹿角霜、鹽巴戟天、牛膝、益母草、黃芪、黨參、香附、郁金）。

方中熟地黃補血滋陰，益精填髓，入肝腎善于滋補陰血，古人謂其“大補五臟真陰”“大補真水”，為治療肝腎陰虛，虛火上炎之潮熱、盜汗要藥；當歸既善補血，又長于活血行滯止痛；白芍既能補益肝之陰血，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，又能調(diào)和營衛(wèi)，斂陰止汗；川芎善通達氣血，溫通血脈，既能活血祛瘀，又能行氣通滯，為“血中氣藥”，正如《本草匯言》稱其能“下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)”；菟絲子為平補陰陽之品，具有補腎陽，益腎精之效；枸杞子長于滋腎精，補肝血，為平補腎精肝血之品，正如《本草經(jīng)疏》言其“為肝腎真陰不足，勞乏內(nèi)熱補益之要藥”，具有滋補肝腎，益精明目之功效；覆盆子既能補益肝腎，又能固精縮尿，具有養(yǎng)真陰，固精關(guān)之效；五味子味酸收斂，甘溫而潤，能上斂肺氣，下滋腎陰，具有補腎澀精，斂肺止汗之效；車前子為通利之藥，清利小便，與上述四子相配，補中寓瀉；仙茅、淫羊藿善補命門而興陽，能溫補腎陽，祛寒散濕；鹿角霜溫腎助陽，調(diào)補沖任；巴戟天能補腎助陽，強筋健骨，與淫羊藿、仙茅、鹿角霜配伍合用，發(fā)揮大補腎陽之功效；牛膝性善下行，逐瘀通經(jīng)，補益肝腎；益母草活血調(diào)經(jīng)，祛瘀通經(jīng)；黃芪補氣升陽，固表止汗，生津養(yǎng)血，為補益脾氣之要藥；黨參健脾益肺，養(yǎng)血生津，具有氣血雙補之功；香附、郁金疏肝理氣，活血止痛。全方在四物湯合二仙湯合五子衍宗丸的基礎(chǔ)上進行加減，氣血陰陽并補，調(diào)理沖任，補中寓瀉，補而不膩，補調(diào)結(jié)合，補血而不滯血，行血而不傷血。諸藥相配成方，共奏補腎養(yǎng)血，化瘀通經(jīng)，兼健脾疏肝，調(diào)理沖任之功。

化療后卵巢早衰的患者出現(xiàn)閉經(jīng)的表現(xiàn)根本原因在于卵巢組織的破壞，雌激素明顯減少，導致內(nèi)分泌紊亂，進而導致生殖器官的萎縮，引起不孕。雷磊教授認為在中藥調(diào)理月經(jīng)周期的基礎(chǔ)上，需同時結(jié)合西藥補充體內(nèi)缺乏的雌激素，改善卵巢功能，逐漸恢復“丘腦-垂體-卵巢-子宮”月經(jīng)產(chǎn)生的生理機制，中西結(jié)合，并駕齊驅(qū)，從而提高臨床療效。

研究表明芬嗎通能夠改善女性患者的子宮內(nèi)膜并提高妊娠率，能有效緩解患者的臨床癥狀，且與傳統(tǒng)西藥補佳樂聯(lián)合黃體酮周期性激素替代相比，其療效有等效性，但有效率優(yōu)于傳統(tǒng)人工周期性激素替代療法［4-5］。且芬嗎通片中具備的較高雌激素與人體分泌中的雌激素具有同源性，是改善其內(nèi)分泌軸反饋作用的有效藥物［6］。故而雷磊教授主張選用2/10芬嗎通進行激素替代治療，2/10芬嗎通由雌二醇片及雌二醇地屈孕酮片組成，分磚紅色片和黃色片，其中磚紅片為雌二醇片，黃色片為雌二醇地屈孕酮片，該藥物能補充體內(nèi)的雌激素，既能調(diào)理月經(jīng)周期，又能達到生長內(nèi)膜，通過負反饋機制抑制促卵泡生成素的釋放，恢復卵泡對內(nèi)源性促卵泡生成素的敏感性，從而促進卵泡發(fā)育和排卵。且黃片中含有的地屈孕酮片可防止由雌激素引起的子宮內(nèi)膜增生和癌變的風險。于月經(jīng)第3天開始服用，先服用磚紅片，1粒/晚，14 d后改服黃片，1粒/晚，來月經(jīng)停藥，如此連續(xù)服用3個月經(jīng)周期。雷磊教授認為大部分患者連續(xù)服用2/10芬嗎通3個周期后子宮內(nèi)膜能增長至8 mm以上，而對于少數(shù)未能達標或復查性激素水平FSH仍處于高值者，可繼續(xù)服用芬嗎通至6個月經(jīng)周期，期間需檢查乳腺X線、凝血血栓常規(guī)、肝腎功能，規(guī)避該藥可能的不良反應(yīng)。

2.4 二通合用 成藥為輔 “二通”是指2/10芬嗎通和達芙通（地屈孕酮片），兩者合用，既能充分發(fā)揮雌激素替代治療功效，又能防止長期雌激素作用對子宮內(nèi)膜、乳腺、心腦血管的不良影響。治療早期主要以2/10芬嗎通行激素替代，治療后期則主張采用孕激素后半周期療法，改用口服達芙通，其能充分轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜，使受雌激素刺激的子宮形成完全的分泌期內(nèi)膜，保護子宮避免芬嗎通中雌激素持續(xù)作用，減少乳腺癌和血栓的風險，并能增加子宮內(nèi)膜容受性，改善宮腔環(huán)境，為后期妊娠可能創(chuàng)造條件，且對代謝無不良影響。主張服用時間為月經(jīng)第15天開始，2粒/晚，連續(xù)服用10 d。

另外，雷磊教授主張選用坤泰膠囊、定坤丹輔助用藥，坤泰膠囊主要成分為熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓。熟地黃、阿膠補腎滋陰、益精填髓，黃連、黃芩清熱瀉火解毒，茯苓健脾寧心、利水滲濕，白芍斂陰止汗、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，諸藥合用共奏補肝益腎、滋陰清熱、養(yǎng)心安神之效。研究表明對卵巢早衰疾病患者采用坤泰膠囊與芬嗎通聯(lián)合治療，可加快臨床癥狀的緩解，并改善其卵巢功能與血清性激素水平，對患者病情恢復具有積極促進作用，且臨床療效顯著優(yōu)于單一使用芬嗎通治療［7］。定坤丹主要成分為紅參、鹿茸、西紅花、雞血藤、三七、白芍、熟地黃、當歸、白術(shù)等，具有滋補氣血，調(diào)經(jīng)疏郁之功。且定坤丹能有效改善腎虛型月經(jīng)后期卵巢儲備功能不足患者性激素水平，增大平均卵巢體積，增加竇卵泡計數(shù)，促進月經(jīng)來潮，進而恢復和改善卵巢儲備功能［8］。故雷師提倡臨床上腎虛兼陰虛內(nèi)熱者加用坤泰膠囊，而氣血虧虛甚者加用定坤丹，如此臨床療效更優(yōu)。

3 醫(yī)案舉隅

彭某，女，27歲，未婚，否認性生活史。2018年5月11日初診。主訴：白血病化療及骨髓移植后2年，閉經(jīng)2年。現(xiàn)病史：患者2016年于中南大學湘雅三醫(yī)院明確診斷為“急性髓系白血病”，后繼續(xù)于該醫(yī)院住院治療，并行化療及造血干細胞移植，化療后患者月經(jīng)一直未潮，并逐漸出現(xiàn)潮熱汗出等不適，遂來就診。目前已停服相關(guān)免疫抑制等藥物。就診時癥見：閉經(jīng)，伴有潮熱、汗出，耳鳴，腰膝冷痛，食欲可，寐差，難以入睡，多夢易醒，大小便正常。舌淡紅、苔薄白，脈弱。既往月經(jīng)規(guī)律，7/30 d，量、色可，少許血塊，無痛經(jīng)等不適；LMP：2016年4月。既往體健。查直腸B超示：子宮大小28×27×15 mm，子宮內(nèi)膜厚1.2 mm，左卵巢大小19×14 mm，右卵巢17×11 mm。性激素六項：FSH 131.1 mIU/mL，LH 44.97 mIU/mL，E218.35 pmol/L，P 0.411 ng/mL，PRL 24.69 ng/mL，T 18.44 ng/dl。西醫(yī)診斷：（1）卵巢早衰；（2）白血病骨髓移植術(shù)后。中醫(yī)診斷：閉經(jīng)，辨證為腎虛血虧證，治以補腎養(yǎng)血，調(diào)理沖任，兼活血通經(jīng)。（1）予口服中藥方：熟地黃15 g，當歸10 g，白芍10 g，川芎15 g，鹽菟絲子10 g，枸杞子10 g，鹽車前子10 g，覆盆子10 g，醋五味子10 g，仙茅10 g，淫羊藿10 g，鹽巴戟天10 g，鹿角霜15 g，黃芪15 g，黨參10 g，益母草20 g，澤蘭10 g，牛膝10 g，香附10 g，郁金10 g。24劑，水煎服，日1劑，分早晚2次溫服。（2） 2/10芬嗎通×1盒，先服用磚紅片，1粒/d，14 d后改服黃片，1粒/d，來月經(jīng)停藥；若服藥后月經(jīng)未潮，黃片連服14 d后停藥。（3）坤泰膠囊，4粒/次，2次/d。（4）囑月經(jīng)3 d內(nèi)復診。

2018年6月12日二診：患者訴LMP：2018年6月12日，潮熱、汗出、耳鳴癥狀較前減輕，睡眠質(zhì)量較前改善，仍有腰膝酸痛，神疲乏力，食欲不佳，脘腹脹滿，二便正常。舌脈同前。效不更方，擬原法出入。（1）因患者腰膝酸痛，中藥加用葛根10 g，威靈仙15 g祛風除濕，通絡(luò)止痛；不欲飲食，脘腹脹滿，加用焦三仙各10 g消積化滯，健脾和胃；紅景天10 g，絞股藍10 g健脾益氣，活血化瘀；靈芝10 g益氣安神。24劑，水煎服，日1劑，分早晚2次溫服。（2） 繼續(xù)2/10芬嗎通口服，自月經(jīng)第3天開始服用，具體用法同前。（3）坤泰膠囊，用法同前。

2018年7月14日三診：LMP：2018年7月12日，量、色可，少許血塊，無痛經(jīng)及腰酸不適。潮熱盜汗、耳鳴癥狀消失，納寐可，無腰膝冷痛，乏力等不適，二便正常。月經(jīng)前期復查直腸B超：子宮大小38×35×34 mm，子宮內(nèi)膜8 mm，左卵巢大小26×24 mm，右卵巢大小24×21 mm。性激素六項：FSH 30.24 mIU/mL，LH 28.98 mIU/mL， E2146.8 pmol/L， P 0.472 ng/mL，PRL 19.32 ng/mL，T 14.23 ng/dl。患者激素水平較前改善，內(nèi)膜生長，子宮及卵巢萎縮趨勢糾正。中藥繼續(xù)原方加減，配合2/10芬嗎通、定坤丹治療。囑患者后期繼續(xù)堅持芬嗎通及中藥鞏固治療，服藥期間定期檢查乳腺X線、凝血血栓常規(guī)、肝腎功能，隨診。6個月經(jīng)周期后改服地屈孕酮片，于月經(jīng)第15天始，2粒/晚，服用10 d，連續(xù)服用3個月經(jīng)周期。