齊浠羽 馬淑梅

心血管疾病是全球的首要致死原因，據(jù)WHO2005年統(tǒng)計(jì)，全球每年死亡5 800萬人中，心腦血管疾病患者占30%，約1 750多萬人[1]。我國現(xiàn)有心血管疾病患者至少2.9億，每年約350萬人死于心血管疾病，居各疾病之首[2]。心血管疾病早期發(fā)現(xiàn)，診斷及預(yù)防尤為重要。妊娠相關(guān)蛋白-A（pregnancy related protein-A，PAPP-A）是一種新發(fā)現(xiàn)的鋅結(jié)合金屬蛋白，有學(xué)者推測，循環(huán)PAPP-A可以預(yù)測動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性。本文著重就PAPP-A與動(dòng)脈粥樣斑塊關(guān)系進(jìn)行論述。

1 PAPP-A的分子結(jié)構(gòu)

PAPP-A基因定位于人染色體9q33.1。PAPP-A最初被認(rèn)為是妊娠晚期婦女血清中的一種循環(huán)蛋白，由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成，也可由其他細(xì)胞產(chǎn)生，如成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等，與基質(zhì)金屬蛋白酶-1、PAPP-B等同屬基質(zhì)金屬蛋白酶超家族成員[3]。在孕婦體內(nèi)，血液循環(huán)中的PAPP-A 由2個(gè)亞基與2個(gè)嗜酸主要堿性蛋白前體（proform of eosinophil major basic protein，ProMBP）通過二硫鍵結(jié)合成為PAPP-A/ProMBP復(fù)合物；在非孕婦體內(nèi)，PAPP-A同樣以二硫鍵形式連接為同型二聚體，前者蛋白水解活性約是后者的100倍，暗示在體內(nèi)ProMBP是PAPP-A蛋白水解活性的內(nèi)源性抑制劑。2001年首次發(fā)現(xiàn)PAPP-A在猝死患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)破裂的易損斑塊內(nèi)和細(xì)胞外基質(zhì)中高度表達(dá)，而穩(wěn)定斑塊中含量極少，指出PAPP-A與不穩(wěn)定斑塊有關(guān)。隨后研究發(fā)現(xiàn)妊娠相關(guān)的PAPP-A以PAPP-A/ProMBP復(fù)合體的形式存在，ACS相關(guān)的PAPP-A未與ProMBP結(jié)合，為人們檢測不同種PAPP-A選擇可靠的檢驗(yàn)方法提供了依據(jù)。

2 PAPP-A的生物學(xué)效應(yīng)

PAPP-A通過水解胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBPs）發(fā)揮作用，是胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）的重要調(diào)節(jié)因子。其主要生理底物是IGFBP-4，雖然對IGFBP-2和IGFBP-5也有水解作用。IGFBP-4對IGF-I和IGF-II具有高度親和力，從而限制了IGF-I和IGF-II與細(xì)胞膜上IGF受體的相互作用。IGFBP-4與IGF結(jié)合時(shí)，PAPP-A水解IGFBP-4速度呈正反饋性增加[4]。PAPP-A將IGFBP-4切割成低親和力的片段，釋放IGF激活I(lǐng)GF受體。IGF-1是一種對參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的不同細(xì)胞產(chǎn)生多效性作用的自分泌/旁分泌因子。在內(nèi)皮細(xì)胞中，IGF-1通過減少氧化應(yīng)激和誘導(dǎo)內(nèi)皮NOS活性發(fā)揮血管保護(hù)作用[5]。在培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中，IGF-1可以增強(qiáng)其趨化遷移和低密度脂蛋白攝取促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[6]。在平滑肌細(xì)胞中，IGF-1對動(dòng)脈硬化的效應(yīng)取決于動(dòng)脈粥樣硬化的階段[7]。IGF、IGFBP以及PAPP-A協(xié)同作用，調(diào)節(jié)依賴IGF細(xì)胞的生物效應(yīng)。

3 PAPP-A參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化初始條件是巨噬細(xì)胞吞噬膽固醇聚集在動(dòng)脈壁。PAPP-A通過IGF-1/PI-3 K/Akt信號通路下調(diào)巨噬細(xì)胞LXRα，降低THP-1巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞中ABCA1，ABCG1，SR-B1表達(dá)，促進(jìn)膽固醇沉積[8]。其次，PAPP-A正向調(diào)節(jié)IGF在細(xì)胞增生分化等方面的效應(yīng)。此外，PAPP-A可水解粥樣斑塊外基質(zhì)，使纖維帽變薄，因其具有基質(zhì)金屬蛋白酶活性。PAPP-A還可激活內(nèi)源性抗凝血酶III而抑制凝血過程 ，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn) PAPP-A通過抑制纖維蛋白酶原的分解而減少纖維蛋白的降解，促進(jìn)凝血過程。這些均可能與斑塊的形成及易損性有關(guān)。

4 PAPP-A與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

Bayes-Genis首先發(fā)現(xiàn)了ACS患者PAPP-A濃度升高的情況。有研究ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的PAPP-A水平顯著高于非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不穩(wěn)定性心絞痛（UA）患者，入院2小時(shí)內(nèi)PAPP-A，CK-MB，cTnI診斷ACS的敏感性分別為93%，60%和61%，PAPP-A水平在病發(fā)6小時(shí)內(nèi)或急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后2小時(shí)內(nèi)升高率達(dá)90%[9]。Parveen N[10]也發(fā)現(xiàn)PAPP-A水平在AMI患者和低cTnI和CK-MB水平的UA患者中顯著升高。但PAPP-A與cTnI，CK-MB之間的相關(guān)性較弱，不能使該酶作為潛在的心肌壞死標(biāo)記物。Wlaze? RN[11]研究還發(fā)現(xiàn)，PAPP-A水平在胸痛癥狀發(fā)生2～30 h內(nèi)升高，2/3的患者在心肌梗死期間血清中PAPP-A水平?jīng)]有顯著改變，說明PAPP-A在心肌細(xì)胞壞死前釋放入血，其有潛力可以在心肌酶升高之前提示不穩(wěn)定粥樣斑塊的存在，證實(shí)了用PAPP-A預(yù)測標(biāo)記不穩(wěn)定斑塊的合理性。研究發(fā)現(xiàn)，PAPP-A水平為0.55 μg/mL時(shí)，早期診斷ACS的敏感性和特異性分別為90%和85%[12]。另一方面對于cTnI陰性的ACS患者，PAPP-A還可作為可疑心肌梗死患者6個(gè)月內(nèi)發(fā)生心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子[13]。

心肌肌鈣蛋白作為心肌壞死的特異性血清學(xué)標(biāo)志物，與患者死亡危險(xiǎn)性呈現(xiàn)定量相關(guān)關(guān)系，其評估冠心病患者預(yù)后的價(jià)值優(yōu)于臨床表現(xiàn)、心電圖或出院前運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。然而不能僅依靠cTnI評估危險(xiǎn)性。有研究[14]對480例ACS患者進(jìn)行發(fā)病前PAPP-A水平測定及1年隨訪，發(fā)現(xiàn)ACS患者在隨訪時(shí)發(fā)生主要心血管不良事件數(shù)量與PAPP-A水平正相關(guān)，PAPP-A＞34.6 mIU/L是該類人群發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子。

5 PAPP-A與系統(tǒng)性動(dòng)脈粥樣硬化

在55歲以上人群中，動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)外周動(dòng)脈疾?。╬eripheral artery disease，PAD）是一個(gè)全身動(dòng)脈粥樣硬化性疾病公認(rèn)的指標(biāo)。有研究[9]對487名連續(xù)入院的有癥狀PAD患者進(jìn)行5年隨訪，死亡114例，血清PAPP-A值在死者中與幸存者相比更高，每升高一個(gè)對數(shù)水平，5年內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加1.31倍。頸動(dòng)脈斑塊形態(tài)對識別急性腦血管事件高?；颊弑泉M窄程度更重要。Zhou S[15]發(fā)現(xiàn)PAPP-A在頸動(dòng)脈易損斑塊肩部區(qū)域的巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，且與斑塊纖維帽的厚度負(fù)相關(guān)。這些研究結(jié)果為PAPP-A促進(jìn)全身動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化提供依據(jù)。

6 PAPP-A與血管成形術(shù)后無復(fù)流

及時(shí)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是STEMI患者治療的首選策略。然而高達(dá)40%患者因?yàn)闊o復(fù)流現(xiàn)象并不能恢復(fù)最佳心肌再灌注。2011年的一項(xiàng)研究指出血清PAPP-A是冠心病PCI術(shù)后患者無復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立預(yù)測因子，用于PCI后高危冠脈無復(fù)流患者的分層，但這種關(guān)系的機(jī)制尚不清楚。Zhao XY[16]對166例UA患者行PCI術(shù)，其中21例無復(fù)流組，發(fā)現(xiàn)無復(fù)流組患者特點(diǎn)：壞死核心大，纖維帽薄，血清PAPP-A水平高于正常復(fù)流組。當(dāng)臨床診療過程中無血管內(nèi)鏡時(shí)，以PAPP-A水平預(yù)測PCI術(shù)后無復(fù)流，有利于提高臨床醫(yī)生手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)意識，制定合理安全的診療決策。

7 PAPP-A與其他冠狀動(dòng)脈疾病標(biāo)志物的關(guān)系

C反應(yīng)蛋白（CRP）是動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域研究最廣泛的炎癥標(biāo)志物。研究表明，它不是炎癥過程的旁觀者，而是潛在的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的參與者。歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南也給出了IIb類推薦，說明hsCRP可用于評估部分患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)[17]。指南指出[18]：hsCRP水平＜1 mg/L反映了低炎癥狀態(tài)和動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)；1～3 mg/L提示中度風(fēng)險(xiǎn)；＞3 mg/L表明高度風(fēng)險(xiǎn)；＞10 mg/L可能反映瞬態(tài)感染過程或其他急性期反應(yīng)。Lodh M等[19]人發(fā)現(xiàn)以hs-CRP＞3.1 mg/L，PAPP-A＞11.75 mIU/L為標(biāo)準(zhǔn)，診斷ACS敏感性分別為77%和68%，特異性分別為73%和60%，且兩者水平正相關(guān)。國內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)AMI組和UA組血漿PAPP-A及hsCRP水平高于SAP組和對照組[20]。有人認(rèn)為CRP是彌漫性血管炎癥低級的敏感指標(biāo)，PAPP-A卻是一個(gè)有價(jià)值的不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病的標(biāo)志物。目前PAPP-A和hsCRP水平診斷ACS尚無定論，需要更多以人群為基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)。

8 總結(jié)與展望

目前，心腦血管早期診斷及發(fā)現(xiàn)缺乏特異性方法，尋找敏感而特異的不穩(wěn)定斑塊血清標(biāo)志物是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。PAPP-A作為易損斑塊的識別標(biāo)志之一，在ACS患者的早期診斷，危險(xiǎn)分層及預(yù)后評估等方面有重要價(jià)值，且其檢測方便，耗時(shí)少，有可能成為心血管疾病的早期診斷指標(biāo)，但其與不穩(wěn)定斑塊的真正作用機(jī)制、與cTnI等其他標(biāo)志物的關(guān)系需要更廣泛的臨床研究。抑制PAPP-A水平而干擾不穩(wěn)定斑塊形成的藥物正在研究中，我們期待能為更多冠心病患者帶來福音。