賈常宇

中藥，是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用的藥物的總稱[1]。中藥包含中成藥，而中成藥種類繁多，含有有毒中藥飲片中成藥成分復(fù)雜。隨著中醫(yī)藥的推廣應(yīng)用，其臨床毒副作用、不良反應(yīng)的報道也呈現(xiàn)逐年增加的趨勢。更加需要重視含有毒藥材中成藥的安全合理應(yīng)用。2013年國家食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于修訂含毒性中藥飲片中成藥品種說明書的通知:凡處方中含有《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中收載的28種毒性藥材制成的中藥飲片(含有毒性的炮制品)的中成藥品種，相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在其說明書 【成份】項下標明該毒性中藥飲片名稱，并在相應(yīng)位置增加警示語。以國家中醫(yī)藥管理局頒布的指導(dǎo)原則分析我院2018年全年含毒性藥材中成藥的臨床使用情況，分類不合理應(yīng)用情況，列出原因，以提高含毒性藥材中成藥的合理、安全使用。

1 對本院含毒性藥材中成藥進行統(tǒng)計

2015版《中國藥典》和部（局）頒標準中含有毒藥材的中藥制劑400多個品種。依據(jù)本院中成藥藥品目錄藥品199種，含毒性藥材的中成藥為40種。其中口服藥30種，含2種可外用；外用藥10種：含生半夏中成藥：藿香正氣軟膠囊、復(fù)方鮮竹瀝液、活血止痛膏；含半夏（制）中成藥：通宣理肺丸、六君子丸、清腦復(fù)神液、舒肝止痛丸；含姜半夏中成藥：小柴胡顆粒、消眩止暈片；含法半夏中成藥：眩暈寧片；含半夏曲中成藥：柏子養(yǎng)心丸；含雄黃中成藥：牛黃解毒片、點舌丸、復(fù)方清帶灌注液、外用潰瘍散；含制川烏中成藥：復(fù)方羊角顆粒、復(fù)方小活絡(luò)丸、復(fù)方雪蓮膠囊；含生川烏中成藥：狗皮膏（改進型）、寒痛樂熨劑、麝香壯骨膏、復(fù)方南星止痛膏；含制草烏中成藥：同仁大活絡(luò)丸、復(fù)方小活絡(luò)丸、復(fù)方雪蓮膠囊、虎力散膠囊、強力天麻杜仲膠囊、小金膠囊、云南白藥膠囊、重樓解毒酊；含生草烏中成藥：跌打鎮(zhèn)痛膏、傷科靈噴霧劑、寒痛樂熨劑、麝香壯骨膏；含附子（制）中成藥：附子理中丸、溫胃舒膠囊、金匱腎氣丸、桂附地黃膠囊、同仁大活絡(luò)丸、強力天麻杜仲膠囊；含制天南星中成藥：同仁大活絡(luò)丸、腫痛安膠囊；含生天南星中成藥：活血止痛膏、復(fù)方南星止痛膏；含甘遂（醋制）中成藥：祛痰止咳顆粒；含洋金花中成藥：止喘靈口服液、化痔栓、狗皮膏（改進型）；含蟾酥中成藥：麝香保心丸、心靈丸、點舌丸、狗皮膏（改進型）；含膽南星中成藥：復(fù)方小活絡(luò)丸；含白附子（制）中成藥：腫痛安膠囊；含馬錢子（炒）中成藥：跌打鎮(zhèn)痛膏。

未在《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》(國務(wù)院令第23號)中收載的28種毒性藥材，但說明書中有提示：含木鱉子中成藥：小金膠囊；含芫花（醋制）中成藥：祛痰止咳顆粒；含水半夏中成藥：祛痰止咳顆粒、蜜煉川貝枇杷膏（未注明提示）。

2 分析2018年含毒性藥材中成藥的臨床使用

2010年6月11日，國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）第四部分指出，臨床使用含毒性中藥材的中成藥時，應(yīng)注意“辨證是防止中毒的關(guān)鍵、注意合理配伍、注意用量防止蓄積中毒”[2]。

含毒性藥材中成藥使用廣泛，“以毒攻毒”療效突出。但治療窗窄，“毒”與“效”需要整和分析[3]。含毒性藥材中成藥的不良反應(yīng)表現(xiàn)在：（1）含生物堿類有毒成分中成藥的毒性反應(yīng)，如含烏頭、馬錢子的中成藥。烏頭中的雙酯型烏頭堿是強毒性成分。若大量誤服，可在數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)中毒癥狀，主要是引起嚴重的心律失常和呼吸中樞麻痹。3～4小時即可死亡[4]。馬錢子的有毒成分為士的寧，它有興奮脊髓、延髓中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，過量服用，可引起中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為驚厥、痙攣，甚至角弓反張，可因呼吸肌痙攣窒息或心力衰竭而死亡[5]。（2）含毒苷類成分中成藥的毒性反應(yīng)，如強心苷類（蟾酥毒素）興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，有洋地黃樣作用，小劑量能使心肌收縮力增強，大劑量則使心臟停止于收縮期[6]。（3）含毒蛋白類中成藥，如巴豆含有的毒性蛋白使腸道發(fā)生炎癥、發(fā)生水泄導(dǎo)致腸粘膜出血[7]。（4）含動物類有毒成分中成藥，如蟾酥中毒會產(chǎn)生消化系統(tǒng)癥狀、循環(huán)系統(tǒng)癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。（5）含礦物類有毒成分中成藥的毒性反應(yīng)，如雄黃久服易發(fā)生砷中毒[8]。（6）含馬兜鈴酸中成藥的毒性反應(yīng)，馬兜鈴酸可造成腎臟毒性[9]。

2018年全年共計16758人次開出了含毒性藥材中成藥，602人次出現(xiàn)不合理用藥。不合理占比為3.6%。發(fā)生不合理處方原因631次。因2種或2種以上藥物合用包含相同成分半夏發(fā)生57次。例如：通宣理肺丸和復(fù)方鮮竹瀝液包含相同的藥物成分半夏發(fā)生12次。藿香正氣軟膠囊和復(fù)方鮮竹瀝液包含相同的藥物成分半夏發(fā)生11次。六君子丸和復(fù)方鮮竹瀝液包含相同的藥物成分半夏發(fā)生9次。

復(fù)方雪蓮膠囊和復(fù)方小活絡(luò)丸包含相同的藥物成分草烏、川烏發(fā)生45次，虎力散膠囊和復(fù)方雪蓮膠囊包含相同的藥物成分草烏發(fā)生56次?；⒘ι⒛z囊和復(fù)方小活絡(luò)丸包含相同的藥物成分草烏發(fā)生30次。復(fù)方雪蓮膠囊和復(fù)方小活絡(luò)丸含相同的藥物成分川烏，虎力散膠囊和復(fù)方雪蓮膠囊和復(fù)方小活絡(luò)丸包含相同的藥物成分草烏發(fā)生20次。復(fù)方雪蓮膠囊和復(fù)方小活絡(luò)丸包含相同的藥物成分川烏，小金膠囊和復(fù)方雪蓮膠囊和復(fù)方小活絡(luò)丸包含相同的藥物成分草烏發(fā)生3次。

強力天麻杜仲膠囊和復(fù)方小活絡(luò)丸、復(fù)方雪蓮膠囊包含相同的藥物成分草烏分別發(fā)生4次和1次。同仁大活絡(luò)丸和金匱腎氣丸包含相同的藥物成分附子發(fā)生1次。同仁大活絡(luò)丸和腫痛安膠囊包含相同的藥物成分天南星發(fā)生2次。同仁大活絡(luò)丸和復(fù)方小活絡(luò)丸包含相同的藥物成分草烏發(fā)生14次。小金膠囊和復(fù)方雪蓮膠囊、復(fù)方小活絡(luò)丸包含相同的藥物成分草烏分別發(fā)生9次和5次。祛痰止咳顆粒和蜜煉川貝枇杷膏包含相同的藥物成分水半夏發(fā)生6次。牛黃解毒片和外用潰瘍散包含相同的藥物成分雄黃，可能存在重復(fù)用藥發(fā)生1次。

超說明書用法用量發(fā)生47次。例如：云南白藥膠囊的用法用量超過每次常用量發(fā)生30次。復(fù)方小活絡(luò)丸的用法用量超過常規(guī)用藥頻率發(fā)生4次。2種或2種以上外用藥合用含有相同毒性成分共發(fā)生83次。例如：活血止痛膏和復(fù)方南星止痛膏包含相同的藥物成分天南星發(fā)生22次。

因2種或2種以上藥物合用發(fā)生配伍十八反[10]共137次。例如：金匱腎氣丸和六君子丸：烏頭和半夏屬于配伍中的十八反發(fā)生17次。降脂通便膠囊和祛痰止咳顆粒：甘草和甘遂屬于配伍中的十八反分別發(fā)生10次。同仁大活絡(luò)丸和六君子丸：烏頭和半夏屬于配伍中的十八反發(fā)生9次。

因2種或2種以上藥物合用發(fā)生配伍十八畏[11]共84次。例如：同仁大活絡(luò)丸和復(fù)方小活絡(luò)丸：川烏和犀角屬于配伍中的十九畏發(fā)生14次。天麻壯骨丸和小金膠囊：人參和五靈脂屬于配伍中的十九畏發(fā)生13次。小金膠囊和紅花清肝十三味丸：川烏和犀角屬于配伍中的十九畏分別發(fā)生12次。

虎力散膠囊(絕對禁忌癥為高血壓)發(fā)生1次。應(yīng)禁止患者使用復(fù)方小活絡(luò)丸(絕對禁忌癥為高血壓)發(fā)生21次。地高辛片和麝香保心丸、心靈丸：洋地黃毒苷類與蟾酥制劑合用時可導(dǎo)致洋地黃毒苷的毒性增強，易引起中毒反應(yīng)分別發(fā)生1次和3次。

不良反應(yīng)的影響因素：（1）藥物所含的毒性成分，毒性成分是造成含毒性藥材中成藥不良反應(yīng)發(fā)生的的主要原因[12]。毒性成分常決定不良反應(yīng)的性質(zhì)。一種中成藥含有毒藥材種類越多，臨床越難判斷，用藥也特別困難。一定要注意用藥時間長短和用藥是否含有重復(fù)的毒性成分。有毒藥材的基原、采收、炮制[13]、儲藏、制劑工藝都對藥材的成分有影響。（2）患者的機體狀態(tài)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》“有故無殞”理論指出有是故而用是藥，所謂有病則病受之。藥用不對則人受之[14]。尤其要關(guān)注老年人、兒童和哺乳期/備孕期婦女的機體狀態(tài)。（3）臨床應(yīng)用因素，醫(yī)師注意療程和劑量，單次劑量和累積劑量超量都會引起毒性反應(yīng)。慢性病一定注意不要過長時間使用含毒性藥材中成藥。不合理聯(lián)用出現(xiàn)在不同科室開具聯(lián)合應(yīng)用含毒性藥材中成藥會增加毒性反應(yīng)風(fēng)險。如蟾酥毒素與地高辛可引起頻發(fā)性室性早搏。（4）藥品說明書問題，有些藥品說明書未明確具體含的毒性藥材等。其中不良反應(yīng)項仍表述為“尚不明確”[15]。醫(yī)師、藥師需要及時去關(guān)注藥品不良反應(yīng)。要關(guān)注老年人、兒童和哺乳期/備孕期婦女的用藥提醒。

含相同毒性藥材中成藥在合用中容易發(fā)生毒性成分累積劑量超量，如川烏、草烏、半夏發(fā)生次數(shù)最多。而川烏、草烏在骨科、外科使用的中成藥中十分常見，需要注意避免因合用而發(fā)生中毒的不良反應(yīng)。含半夏的中成藥同樣需要注意合用增加毒性問題。中毒劑量雖然因人而異，但如果發(fā)生頭暈、舌麻為禁止加量警示。含有相同成分川烏、草烏、天南星的外用藥也需要注意因合用而增加不良反應(yīng)發(fā)生幾率。含毒性藥材中成藥超過正常用法用量，不管單次劑量超量還是總劑量超量都會加大用藥風(fēng)險。合理配伍應(yīng)注意避免發(fā)生中藥配伍十八反、十九畏問題?；加懈哐獕旱幕颊邞?yīng)禁止使用復(fù)方小活絡(luò)丸和虎力散膠囊。地高辛片與麝香保心丸或心靈丸合用會引起中毒反應(yīng)，應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用。

3 結(jié)論

含有毒藥材中成藥，療效確切，臨床應(yīng)用廣泛，然而其治療窗窄，容易發(fā)生中毒，安全風(fēng)險高，做好其安全防范十分重要。不良反應(yīng)防范的措施：（1）根據(jù)毒性成分選擇適當(dāng)?shù)膭┬?。?）規(guī)范有毒成分的質(zhì)量控制。（3）合理使用含毒性藥材中成藥，加強用藥告知。（4）加強含有毒藥材中成藥管理，完善說明書。臨床在應(yīng)用含有毒藥材中成藥時，注意加強辨證、注意合理配伍、注意用法用量，發(fā)現(xiàn)安全問題及時處理。