古虹，范紫微，鄒天琪，王映映，孫麗娟，張成義，陳曦

（北華大學藥學院 藥理室，吉林 吉林 1 3 2 0 1 3）

0 引言

類風濕性關節(jié)炎是一種慢性自身免疫性炎性疾病，它的特征在于關節(jié)炎癥、全身性炎癥和自身免疫疾病。另外，疾病的結果是軟骨和骨質破壞對影響心血管系統(tǒng)的影響。西部地區(qū)約有0.5%-1.0%的人口世界受到RA的影響，并且存在性別差異，女性更容易受到RA影響，但易感性取決于環(huán)境因素和遺傳。到目前為止，吸煙是已確定的最重要的環(huán)境因素。因此，炎癥是對有害的刺激性毒素和代謝應激的先天免疫反應,無論如何，炎癥的最終功能是恢復最佳的靜態(tài)狀態(tài)。

1 IL-1R2的主要功能作用

IL-1R2的抗炎作用在體內研究中得到證實，包括慢性皮膚炎癥、關節(jié)炎和心臟移植或自身免疫性心肌炎，通過阻斷IL-1和抑制Th17細胞的去極化。近來，已經產生了IL-1R2缺陷小鼠，并且在膠原誘導的關節(jié)炎模型中證實了IL-1R2的體內作用。在小鼠中，IL-1R2在中性粒細胞中高度表達，但沒有在該細胞類型中觀察到IL-1R2缺陷。相反，發(fā)現即使在單核細胞和巨噬細胞中低表達，在IL-1R2缺陷型巨噬細胞中IL-1應答的炎癥介質的表達也大大增強。最近的一項研究證實了IL-1R2的主要作用，在關節(jié)炎中，在K/BxN血清轉移誘導的關節(jié)炎模型中，其中免疫復合物誘導IL-1β從嗜中性粒細胞中釋放。在該關節(jié)炎模型中，IL-1R2缺乏與關節(jié)受到更嚴重的臨床評分和局部炎癥以及促炎細胞因子IL-6和IL-1β以及趨化因子CXCL1和CXCL2的mRNA水平相關。在野生型小鼠的關節(jié)中，浸潤的嗜中性粒細胞是IL-1R2表達的主要來源。然而，在體外研究表明，IL-1R2缺乏不影響中性粒細胞的功能，如吞噬作用或細胞因子對IL-1β或其他細胞類型的反應，表明IL-1R2的缺乏不是細胞自主的。相反，IL-1R2對嗜中性粒細胞的缺乏增加了IL-1誘導的成纖維細胞反應，表明IL-1R2以反式作用，因為IL-1β處理后可溶性物質脫落。通過這種機制，炎癥刺激后組織中募集的嗜中性粒細胞表達的IL-1R2可能有助于抑制和消除急性炎癥。IL-1R2缺乏或過度表達與控制IL-1β急性給藥的全身反應無關，因此表明IL-1R2主要參與調節(jié)局部炎癥，并且這種陰性IL-1調節(jié)劑具有不同的作用。

2 IL-37的主要功能作用

2.1 抑制細胞因子、轉錄因子和信號激酶

在人單核細胞、巨噬細胞系中，IL-37的表達調節(jié)各種信號傳導磷酸激酶的活化狀態(tài)，并且通常將平衡傾向于抗炎途徑。介導轉導促炎信號的介質，其激活由IL-37顯著降低包括FAK、p38等。相反，在IL-37-tg細胞中觀察到抗炎介質的誘導，包括磷酸酶PTEN，其抑制PK3激酶等途徑。 PTEN的激活可能與抗炎作用非常相關。

2.2 對細胞能量代謝的作用

將IL-37轉染到人巨噬細胞中導致mTOR減少和AMPK活化增加；在IL-37-tg小鼠的原代骨髓巨噬細胞中觀察到相同的激活狀態(tài)。這些IL-37對細胞代謝的影響需要誘餌IL-1R8的存在，這一發(fā)現與IL-1R8介導的抑制在Th17極化T細胞中觀察到mTOR的表達。除IL-37-tg小鼠的這些發(fā)現外，外源性給予野生型小鼠脂肪細胞重組IL-37也增加了AMPK的活化。IL-37的這種特性，即抑制mTOR和激活AMPK，也代表了Warburg效應的逆轉。在最近的一項研究中，對經受炎癥引起的疲勞的小鼠施用重組IL-37通過激活AMPK誘導代謝重編程來增加運動耐受性。在這些研究中證實，除了顯著的抗炎作用外，IL-37還會對代謝產生復雜的影響。

3 RA病因的研究

RA發(fā)病有三個階段：前關節(jié)炎階段、過渡階段、臨床階段。在前關節(jié)炎階段，遺傳因素與環(huán)境因素和表觀遺傳修飾是引起發(fā)病的主要機制，而環(huán)境因素導致類風濕關節(jié)炎和自身免疫又包括抽煙、傳染因子、胃腸道微生物組。

隨后，上述因素在前關節(jié)炎階段變得飽和而失去耐受在體內發(fā)展時，前關節(jié)炎階段將進入RA的臨床階段，可以觸發(fā)過渡階段通過輕微的創(chuàng)傷、感染、激素和心理因素。

在臨床階段時期，首先是從激活適應性和先天免疫系統(tǒng)開始，隨后還有細胞適應性免疫、體液適應性免疫和先天免疫系統(tǒng)，然后細胞因子與趨化因子和破骨細胞產生，細胞因子與趨化因子產生的不平衡會導致許多疾病，包括RA，在滑膜和RA患者血清TGF-α是主要的細胞因子，是一種有效的誘導促炎介質和抗炎介質之間的平衡的促炎細胞因子，從而干擾正常生理因素。

4 類風濕關節(jié)炎的藥物治療

在治療類風濕性關節(jié)炎患者時，目標應該是：減輕疼痛和炎癥、提高生活質量、保持關節(jié)功能、預防疾病進展和關節(jié)功能喪失。許多患者尋求替代方案的治療方法如服用膳食補充劑，例如維生素、礦物質、魚油等。從90年代初以來，RA的傳統(tǒng)療法，如糖皮質激素治療，非甾體類抗炎藥和改善疾病的抗風濕藥，伴隨著新的生物藥物，包括抗體炎性細胞因子或其受體，或通過靶向B淋巴細胞或共刺激分子。這些新型藥物改善了相當多的RA患者的日常生活，但仍然存在對治療沒有反應的患者，且治療無效可能歸因于該疾病的異質性。

目前考慮到抑制完整免疫系統(tǒng)或其部分的藥物導致對感染的易感性增加，應探索對確定的靶標更具特異性的藥物以限制不良反應。有關研究表明用于治療類風濕性關節(jié)炎的常規(guī)藥物包括非甾體抗炎藥、皮質類固醇和改善疾病的抗風濕藥。非甾體抗炎藥和皮質類固醇主要用于癥狀緩解，而抗風濕藥不僅改善癥狀，但也限制疾病的進展過程。目前常規(guī)的抗風濕藥有甲氨喋呤、環(huán)孢菌素A等。然而，在類似潑尼松龍的皮質類固醇中，會增加死亡率，并且沒有一個被證明可以逆轉這種病的進展?？癸L濕藥的最佳用途是在前六個月在疾病期間疾病對治療的反應非常高，MTX是RA治療的首選藥物，它還可以減少生物制劑的副作用。聯合治療和魚油作為輔助治療正處于高潮，由于安全性考慮，其他藥物如硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺，環(huán)孢菌素和D-青霉胺的使用受到限制。針對性的藥物還有抗IL-1藥物、抗IL-6藥物等。目前用于臨床試驗用于治療類風濕性關節(jié)炎的新藥有白藜蘆醇、瑞巴派特。

5 問題與展望

通過近年來的研究，人們對炎癥的易感因素及發(fā)病病因的了解都有了更高的認識，也對RA的治療也更加合理，疾病的致殘率明顯降低，這都令人感到高興。如果沒有得到充分治療，RA患者會出現關節(jié)畸形和進行性功能障礙。大量證據表明持續(xù)性全身性炎癥和免疫功能紊亂在共病的發(fā)展中起主要作用，例如心血管疾病、骨質疏松癥、間質性肺病和惡性腫瘤。而且RA患者的生活質量和預期壽命明顯降低。

隨著治療目標策略的實施，RA患者的治療顯著改善。與常規(guī)護理和歷史對照相比，達到緩解和低疾病活動的可能性顯著提高，其結果是這些患者的一些功能降低。這種性質的戰(zhàn)略方法不僅減輕了RA的臨床癥狀，而且還顯示出與RA相關的共病的顯著益處?；加屑膊【徑獾幕颊吖琴|疏松癥的發(fā)生率明顯較低，心血管疾病也有類似的趨勢，緩解期患者心血管風險顯著降低。與此同時，生物療法已經徹底改變了RA的治療方式，因為它們通常比傳統(tǒng)的合成疾病修復抗風濕藥更有效，甚至目前可用的生物療法僅在約三分之二的患者中表現出臨床療效。因此，RA治療的不滿意程度仍然很高，緩解率不足，應該探索新的治療方法，針對相關炎癥因子比如IL-1R2和IL-37，根據炎癥因子的特征再研究新型抗炎藥物進行治療，尤其是那些患有難治性疾病的患者。在幾千年前傳統(tǒng)中醫(yī)學就對RA有過描述，對于其治療歷史也是源遠流長，但就其自身的顯著特點，其治療策略難以推廣，雖然形成一些成品藥物，但必須在中醫(yī)理論的指導下才能使用，這就限制了藥物的使用范圍。祖國醫(yī)學藥蘊含了巨大的能量，如何深入發(fā)掘同樣發(fā)人深思。