蔣桂成 林貴山 戴永美 黃俊鵬

福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院 福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建省福州市 350001

在世界范圍內(nèi)，肺癌是導(dǎo)致男性癌癥死亡的主要原因、女性癌癥死亡的第二大原因[1]。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要類型，占80%[2]。肺癌臨床表現(xiàn)多種多樣，以肺內(nèi)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀為主，以肺外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的發(fā)生率國外文獻(xiàn)報道占10%～25%[3-4]，國內(nèi)文獻(xiàn)報道占11.68%～15.68%，主要分為兩大類，一類是以非轉(zhuǎn)移性肺外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，即副癌綜合征，另一類是以肺外轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，曾報道生存期為15d～18個月[5-7]。其中，國內(nèi)外以心包積液為首發(fā)癥狀的NSCLC報道較少，多為病案報告，關(guān)于此類患者生存與預(yù)后因素的研究甚少，故本研究回顧性分析2013年4月—2016年4月我院收治的25例以心包積液為首發(fā)癥狀的NSCLC患者的生存情況，分析影響預(yù)后的因素，以期評估預(yù)后，為指導(dǎo)臨床實(shí)踐提供一定的研究證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年4月—2016年4月我院收治的以心包積液為首發(fā)癥狀的NSCLC患者25例。其中男13例，女12例；年齡36～79歲，中位年齡55歲；美國東部腫瘤協(xié)助組(ECOG)體力狀態(tài)評分1～2分21例，3分4例；鱗癌2例，腺癌23例；腺癌行表皮生長因子受體(EGFR)基因檢測12例，其中EGFR基因突變6例，包括 18號外顯子G719X突變1例，19號外顯子缺失突變4例，21號外顯子L858R突變1例，EGFR基因無突變6例，其中3例進(jìn)一步行間變性淋巴瘤激酶(ALK)檢測，ALK(+)2例，ALK(-)1例；左肺11例，右肺14例；T1 6例， T2 11例， T3 2例，T4 6例，Nx～N2 8例，N3 17例，其他臟器轉(zhuǎn)移20例；合并胸腔積液22例；大量心包積液22例，中量心包積液3例，血性心包積液19例，淡黃色或黃色心包積液6例，19例行細(xì)胞學(xué)檢查，其中找到癌細(xì)胞11例，找到異型或核異質(zhì)細(xì)胞5例，未找到瘤細(xì)胞3例，但其中2例CEA高于正常值高限20倍以上，1例CEA正常，但為血性積液，6例未行細(xì)胞學(xué)檢查，但其中CEA高于正常值高限20倍以上4例，未行腫瘤標(biāo)志物檢查但為血性積液2例。以氣促、胸悶、干咳為主要首發(fā)癥狀。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC，按UICC第7版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分期，未行放化療、靶向治療，經(jīng)心臟彩超或(和)CT診斷心包積液，未行心包腔灌注給藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并感染、結(jié)締組織病、內(nèi)分泌代謝疾病、創(chuàng)傷、缺血性心臟病、肝硬化、腎衰竭、低蛋白血癥。

1.2 治療方法 所有患者行超聲引導(dǎo)下心包穿刺置管引流。按治療方法分為三組，第一組：單純心包引流7例；第二組：全身化療+心包引流12例；第三組：表皮生長因子受體——酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)靶向治療+心包引流6例。全身化療方案有：單藥培美曲塞500mg/，靜滴，d1；培美曲塞500mg/，靜滴，d1+順鉑25mg/，靜滴，d1～3；紫杉醇135mg/m2，靜滴，d1+順鉑25mg/，靜滴，d1～3；以上方案均21d為1個周期，用藥周期數(shù)2～6個。EGFR基因敏感突變患者行靶向治療，方案有：吉非替尼(易瑞沙)250mg口服1次/d、厄洛替尼(特羅凱)150mg口服1次/d、?？颂婺?凱美納)125mg口服3次/d。2例ALK陽性患者因經(jīng)濟(jì)原因沒有應(yīng)用克唑替尼治療，改行化療。

1.3 總生存期(OS)計算方法 以O(shè)S為終點(diǎn)進(jìn)行分析比較，OS計算以診斷明確至死亡日期或隨訪截止日期為止，以月為單位計算。在隨訪截止日期沒有死亡的病例，作為刪失數(shù)據(jù)處理。隨訪方式為門診隨訪或電話隨訪，隨訪截止日期為2017年4月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計學(xué)采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理。Kaplan-Meier法計算中位生存期，并描繪生存曲線圖。Kaplan-Meier法對每個因素進(jìn)行單因素分析，Log-rank檢驗(yàn)評價各因素的生存差異。對單因素分析有意義的變量，進(jìn)入Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行后續(xù)多因素分析，篩選出對生存有獨(dú)立預(yù)測作用的因素。所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存分析 截止隨訪結(jié)束，24例(96%)患者死亡，1例(4%)患者存活?？偟闹形籓S為9個月，1年生存率為28%，繪制總的生存曲線見圖1。

2.2 預(yù)后生存的單因素分析 單因素分析顯示性別(P=0.021)、病理類型(P<0.001)、治療方法(P=0.016)為影響OS的因素，繪制生存曲線見圖2、圖3、圖4；而年齡(P=0.319)、T分期(P=0.971)、N分期(P=0.754)、其他臟器轉(zhuǎn)移(P=0.643)、原發(fā)病灶位置(P=0.868)、胸腔積液(P=0.868)、EGFR基因狀態(tài)(P=0.084)對患者的OS無影響。見表1。

圖1 Kaplan-Meier法繪制的25例患者的總生存曲線圖2不同性別的總生存曲線

圖3不同病理類型的總生存曲線圖4不同治療方法的總生存曲線

表1 Kaplan-Meier法單因素生存分析

注:a:與單純心包引流比較,P=0.05；b:與單純心包引流比較,P=0.007。

2.3 預(yù)后生存的多因素分析 對單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的單因素變量進(jìn)行Cox比例風(fēng)險回歸模型分析，結(jié)果顯示病理類型(P=0.004)、治療方法(P=0.020)是影響OS的獨(dú)立因素。見表2。

表2 Cox回歸多因素生存分析

3 討論

心包積液可為肺癌的首發(fā)癥狀，也可以為肺癌治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的癥狀。本研究有癥狀的25例患者為中至大量心包積液，其中11例經(jīng)細(xì)胞學(xué)診斷惡性心包積液，其余14例經(jīng)心包積液顏色、腫瘤標(biāo)志物、排除非腫瘤性病因臨床診斷惡性心包積液。惡性心包積液作為肺癌首發(fā)癥狀在臨床上少見，而且本研究主要首發(fā)癥狀為氣促、胸悶、干咳，該首發(fā)癥狀為非特異性，再加上心包積液多伴有胸腔積液，因積液壓迫導(dǎo)致肺部病灶被掩蓋，臨床上容易造成對肺癌的誤診或漏診。

肺癌出現(xiàn)心包積液預(yù)示腫瘤快速進(jìn)展，生存期短[8]。最近國外一項(xiàng)研究[9]分析了晚期NSCLC心包積液狀態(tài)與OS的關(guān)系，無心包積液的中位OS為15.0個月，極少量心包積液(<10mm)的中位OS為10.1個月，惡性心包積液(≥10mm)的中位OS為7.6個月，P=0.003，則說明極少量心包積液(<10mm)的存在提示NSCLC預(yù)后差。國內(nèi)黃玉娟等[10]研究顯示NSCLC合并心包積液患者總的中位生存期為5個月，1年生存率為22.3%。本研究總的中位OS為9個月，1年生存率為28%。本研究較黃玉娟等[10]研究生存期的延長、生存率的提高，考慮主要與近年來EGFR-TKIs靶向藥物的應(yīng)用有關(guān)。

肺癌合并心包積液的生存與多種因素相關(guān)，文獻(xiàn)報道不盡相同。Okamoto H等[11]研究顯示肺癌合并心包積液患者的生存期與年齡、性別、組織學(xué)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、胸腔積液、癥狀、臨床體征、心電圖表現(xiàn)、積液量等無關(guān)。Wang PC等[12]研究顯示心包積液細(xì)胞學(xué)陰性或陽性不影響患者的生存期，治療方法對患者的生存期有影響。國內(nèi)黃玉娟等[10]研究顯示NSCLC合并心包積液患者生存期與疾病分期、PS評分、病理類型無關(guān)，治療方法對患者的生存期有影響。本研究發(fā)現(xiàn)，性別、病理類型、治療方法對患者的OS有影響，進(jìn)一步行多因素Cox回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，病理類型、治療方法為影響患者OS的獨(dú)立因素, 而年齡、T分期、N分期、其他臟器轉(zhuǎn)移、原發(fā)病灶位置、胸腔積液、EGFR基因狀態(tài)對患者的OS無影響。綜合上述研究，多個研究顯示治療方法與預(yù)后相關(guān)。關(guān)于對惡性和有癥狀的心包積液的最佳治療目前沒有大規(guī)模、前瞻性、對照臨床試驗(yàn)，大多以經(jīng)驗(yàn)為主，進(jìn)行個體化治療[13]。心包引流后加用局部給藥并不能明顯延長患者生存期，加用全身化療可明顯延長患者的生存期[12,14]。本研究并未行心包內(nèi)局部給藥，加用全身化療的OS較單純心包引流的OS延長了4.7個月，提示全身化療有生存優(yōu)勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.05)，可能與本研究樣本量有限有關(guān)，可在以后的研究中擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究對存在EGFR基因敏感突變患者加用EGFR-TKIs靶向治療后，其OS較單純心包引流的OS延長了8個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007)，提示EGFR基因敏感突變患者接受EGFR-TKIs靶向治療具有明顯的生存優(yōu)勢，讓患者獲益。因此，在醫(yī)院技術(shù)和患者經(jīng)濟(jì)條件允許下，應(yīng)該提高EGFR基因檢測率，對EGFR基因敏感突變患者優(yōu)先考慮EGFR-TKIs靶向治療。EGFR基因敏感突變的不同類型在預(yù)后上存有差異。18號外顯子突變、19號外顯子缺失突變、21號外顯子L858R突變是EGFR基因敏感突變，18號外顯子突變是罕見突變，而19號外顯子缺失突變、21號外顯子L858R突變是常見突變或者說是經(jīng)典突變。一項(xiàng)有關(guān)東亞肺腺癌EGFR18號外顯子突變調(diào)查研究[15]顯示，18號外顯子突變患者與經(jīng)典突變患者在OS上無顯著差異，但進(jìn)一步亞組分析顯示，單純18號外顯子突變患者在OS上要顯著差于混合18號外顯子突變或經(jīng)典突變患者。在2015年第16界世界肺癌大會上公布的CTONG 0901研究亞組分析顯示，患者不管接受了厄洛替尼還是吉非替尼治療，19號外顯子突變患者在OS上顯著優(yōu)于21號外顯子突變患者。本研究19號外顯子缺失突變4例，中位OS為13個月，其中1例OS最長達(dá)27個月，21號外顯子L858R突變1例，OS為6個月，18號外顯子G719X突變1例，OS為13個月，部分與文獻(xiàn)報道相符，但此樣本量少。

本研究觀察到病理類型以腺癌為主，占92%(23/25)，提示腺癌容易出現(xiàn)心包轉(zhuǎn)移，可能與肺腺癌多發(fā)生于肺邊緣的杯狀細(xì)胞或黏液腺、易向管外生長且易侵入靜脈、容易出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移有關(guān)，所以傳統(tǒng)認(rèn)為肺腺癌的OS較鱗癌短，但本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)腺癌的OS較鱗癌明顯延長(P<0.001)，且多因素分析顯示病理類型為影響預(yù)后的獨(dú)立因素，鱗癌預(yù)后較腺癌差(P<0.004)，可能與如下有關(guān)：一方面，近年來隨著肺癌分子分型、靶向治療的出現(xiàn)，腺癌具有較高的EGFR基因突變率，該突變是EGFR-TKIs靶向治療療效的有力預(yù)測指標(biāo)，其對EGFR-TKIs靶向治療敏感[16-17]；另一方面，即使鱗癌有EGFR基因突變，其對EGFR-TKIs靶向治療療效仍不及腺癌[18]。本研究單因素分析顯示女性患者OS較男性明顯延長(P=0.021)，但多因素分析未見性別對患者的預(yù)后有影響，提示性別不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，可能與性別與治療方法相關(guān)聯(lián)有關(guān)，在生存期較短的單純心包引流7例患者中男性占了6例，因而性別對預(yù)后無顯著影響。

綜上所述，以心包積液為首發(fā)癥狀的非小細(xì)胞肺癌以腺癌多見，多伴有其他臟器轉(zhuǎn)移、胸腔積液，而其他臟器轉(zhuǎn)移、胸腔積液以及年齡、T分期、N分期、原發(fā)病灶位置、EGFR基因狀態(tài)與預(yù)后無關(guān)，腺癌、治療方法為影響此類患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

預(yù)后因素研究目的在于幫助選擇更好的臨床治療，提高治療效果，提高生活質(zhì)量，延長生存期，有待于有大規(guī)模、前瞻性、對照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證非小細(xì)胞肺癌合并心包積液臨床病理特征與預(yù)后的關(guān)系。