黃 平，馮慧芬，王 芳，黨德建，王 斌，趙 敬，易佳音

1) 鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院消化科 鄭州 450052 2) 鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科 鄭州 450051 3) 鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院感染控制科 鄭州 450052

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)是由腸道病毒引起的一種常見的兒童傳染病[1]，由于該病的自限性，大多數(shù)患兒僅表現(xiàn)出輕微的癥狀，如發(fā)熱及伴隨的軀體相應(yīng)部位的出疹。但少數(shù)重癥患兒病情容易進(jìn)展，出現(xiàn)各種嚴(yán)重的并發(fā)癥[2]，如肺水腫、病毒性腦炎等[3]，導(dǎo)致不良預(yù)后。2012年我國流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)[4]顯示，12～23個(gè)月的幼兒HFMD發(fā)病率和病死率最高，心肺或神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥發(fā)生率為1.1%，病死率為3%，其中超過90%的死亡病例與腸道病毒71型(EV71)感染有關(guān)[5]。因此早期識(shí)別患兒的重癥化趨勢，及時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)對于減少重癥HFMD患兒不良預(yù)后的發(fā)生顯得尤為重要。

通過創(chuàng)建一個(gè)直觀的統(tǒng)計(jì)預(yù)測模型圖表，可以準(zhǔn)確地評估各種癌癥預(yù)后參數(shù)如轉(zhuǎn)移概率、總生存期及復(fù)發(fā)概率與各預(yù)測指標(biāo)之間的關(guān)系，從而精確地預(yù)測各種結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[6]。列線圖是一種基于回歸模型創(chuàng)建的圖形計(jì)算工具，已成為一種流行的統(tǒng)計(jì)預(yù)測模型[7-8]。列線圖可以與Cox回歸或logistic回歸聯(lián)合應(yīng)用。目前，尚無可供參考的HFMD臨床評分工具。既往大量學(xué)者的研究[9-10]僅限于在重癥危險(xiǎn)因素的挖掘中，停留在定性評價(jià)階段，而無法做到向臨床輔助工具的轉(zhuǎn)化和開發(fā)。本研究旨在借助列線圖模型實(shí)現(xiàn)對重癥HFMD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，從而為后續(xù)研究以及臨床輔助量表的開發(fā)提供方法學(xué)參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1研究對象收集鄭州市某兒童醫(yī)院2017年7月至2018年2月住院診治的HFMD患兒病例資料。所有病例的診斷均由主治及以上職稱的醫(yī)師，依據(jù)《手足口病診療指南(2010年版)》[11]，將患兒分為輕癥組562例和重癥組218例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次診斷的HFMD患兒。②患兒除HFMD疾病之外，無其他基礎(chǔ)疾病，一般情況尚好。③患兒病例及檢驗(yàn)等資料完整，無缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：①恢復(fù)期的HFMD患兒。②HFMD發(fā)病之前，已經(jīng)合并心肺等其他并發(fā)癥的患兒。③存在免疫力缺陷等先天性疾病的患兒。

1.2資料收集按照預(yù)先制定的表格，由專人負(fù)責(zé)對納入的病例資料進(jìn)行記錄及整理，包括患兒的基本信息及化驗(yàn)結(jié)果等。錄入數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制由兩位研究者相互監(jiān)督，保證資料的完整及真實(shí)性。

1.3列線圖的計(jì)算原理回歸模型對每個(gè)變量生成一個(gè)回歸系數(shù)β，將變量中絕對值最大的β轉(zhuǎn)化為100分，其余所有變量的β除以這個(gè)最大β，再乘以100，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)得分。將所有變量的得分進(jìn)行累計(jì)求和，最終用總分來推算其結(jié)局事件發(fā)生概率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用R 3.5.1處理數(shù)據(jù)。主要用的R包有：mlr，stats，ROCR，Hmisc，grid，lattice，F(xiàn)ormula，ggplot2，rms等。通過查閱文獻(xiàn)以及結(jié)合臨床，將連續(xù)性變量進(jìn)行二分類離散化處理。2組基線特征和基礎(chǔ)資料構(gòu)成的比較使用χ2檢驗(yàn)。使用簡單隨機(jī)抽樣方法將全數(shù)據(jù)集分成訓(xùn)練子集(70%)和測試子集(30%)，其中訓(xùn)練子集用于建立列線圖模型，測試子集用于模型的預(yù)測性能分析。使用預(yù)測正確率、ROC曲線和分類器校準(zhǔn)進(jìn)行間接評價(jià)。將所有變量一次性代入logistic回歸模型中，使用逐步回歸法進(jìn)行分析，篩選有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)用于列線圖的構(gòu)建。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1一般資料輕癥組562例，男、女分別為310、252例，發(fā)病時(shí)間1～7(2.2±1.9) d；重癥組218例，男、女分別為135、83例，發(fā)病時(shí)間1～5(2.1±1.8) d；兩組性別和發(fā)病時(shí)間均衡，年齡均為2個(gè)月～7歲。兩組患兒的基線特征見表1，訓(xùn)練和測試子集的基礎(chǔ)資料構(gòu)成比較見表2。

表1 輕癥和重癥組的基線特征

表2訓(xùn)練和測試子集的基礎(chǔ)資料構(gòu)成例(%)

特征訓(xùn)練子集(n=546)測試子集(n=234)χ2 P分組 輕癥 重癥389(71.2)157(28.8)173(73.9)61(26.1)0.587 0.444 性別 男 女317(58.1)229(41.9)128(54.7)106(45.3)0.754 0.385 年齡/歲 <2 ≥2378(69.2)168(30.8)147(62.8)87(37.2)3.059 0.080 發(fā)熱/d <3 ≥3122(22.3)424(77.7)48(20.5)186(79.5)0.322 0.570 體溫/℃ <38.5 ≥38.5218(39.9)328(60.1)89(38.0)145(62.0)0.246 0.620

2.2重癥HFMD列線圖模型的構(gòu)建使用訓(xùn)練子集的數(shù)據(jù)進(jìn)行模型訓(xùn)練，采用逐步回歸法將所有變量代入logistic回歸方程，結(jié)果見表3。將上述logistic回歸篩選出的預(yù)測變量代入列線圖模型，結(jié)局指標(biāo)選取重癥HFMD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，繪制列線圖，結(jié)果見圖1。根據(jù)每個(gè)變量的取值，向得分軸進(jìn)行垂直投射，可以對應(yīng)一個(gè)得分，如此，將所有變量對應(yīng)得分進(jìn)行總計(jì)，通過對應(yīng)的總分軸向重癥風(fēng)險(xiǎn)軸進(jìn)行投射，可以判斷某患兒發(fā)生重癥的風(fēng)險(xiǎn)。

表3 Logistic回歸分析

圖1 重癥HFMD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖

2.3列線圖模型預(yù)測性分析模型擬合度偏差性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=6.425，P>0.05，即模型預(yù)測的偏差性較小，擬合度較好。輸出模型預(yù)測正確率為83.9%。繪制列線圖模型和logistic模型預(yù)測重癥HFMD的ROC曲線為圖2，其曲線下面積分別為0.850(95%CI=0.835～0.864)和0.832(95%CI=0.821～0.848)，兩者診斷價(jià)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 兩種模型的ROC曲線

列線圖模型的分類器校準(zhǔn)圖見圖3，可以看到，該模型實(shí)際校準(zhǔn)線距離參考線較為接近，表明模型性能較好。

圖3 列線圖模型的分類器校準(zhǔn)圖

3 討論

本研究通過回顧性分析，將常見的幾種可能為HFMD患兒病情進(jìn)展為重癥的危險(xiǎn)因素進(jìn)行初步篩選，并借助于列線圖模型，創(chuàng)建了一個(gè)臨床評分工具。目前，在評分工具開發(fā)方面，臨床預(yù)測規(guī)則(clinical prediction rules，CPRs)是較為常見的方法。CPRs是一種用來輔助臨床決策制定的工具，通常從病史、體格檢查以及相關(guān)化驗(yàn)、檢查結(jié)果等方面來量化影響因素。CPRs通常又被稱為預(yù)測模型或風(fēng)險(xiǎn)評分等，它提供了一種估計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、疾病預(yù)后，甚至是診斷或治療方案獲益的評判策略[12]?，F(xiàn)臨床上廣泛使用的如新生兒阿普加評分、格拉斯昏迷評分量表等，都是基于CPRs的設(shè)計(jì)理念，經(jīng)歷了從推導(dǎo)到驗(yàn)證的過程，最后評價(jià)其臨床應(yīng)用價(jià)值。

從推導(dǎo)過程來看，CPRs和列線圖都是基于logistic回歸模型，進(jìn)行一系列回歸系數(shù)的轉(zhuǎn)化處理，但是相比于CPRs，列線圖具有以下優(yōu)勢：①憑借著R語言的編程優(yōu)勢，僅需一行代碼，就可以輕松繪制，無需像CPRs一系列復(fù)雜的手動(dòng)的計(jì)算過程。②放寬了對預(yù)測變量類型的要求，無論是分類型，還是連續(xù)性變量，均可以用于構(gòu)建列線圖，而CPRs僅限于分類變量，這就要求在構(gòu)建之前對連續(xù)性變量進(jìn)行人工離散處理。相比于軟件對連續(xù)性變量的自動(dòng)優(yōu)化處理，人工離散往往借助于臨床經(jīng)驗(yàn)，具有一定的盲目性，不能實(shí)現(xiàn)最優(yōu)分割。③借助于R語言強(qiáng)大的編程，列線圖繪制中可以實(shí)現(xiàn)交互式建模，通過對預(yù)測變量的機(jī)器篩選結(jié)合人工增減實(shí)現(xiàn)擬合最佳模型，從而為后期創(chuàng)建具有指南指導(dǎo)價(jià)值的列線圖提供強(qiáng)大的技術(shù)平臺(tái)。

在篩選出的預(yù)測變量方面，Ooi等[13]通過前瞻性的隊(duì)列研究，得出發(fā)熱>38.5 ℃、發(fā)熱時(shí)間>3 d為HFMD患兒合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。林克武等[14]認(rèn)為血糖增高具有提示HFMD合并腦炎的價(jià)值。目前的研究[15]認(rèn)為，促炎因子參與了HFMD重癥化的過程，當(dāng)患兒合并有腦干等損傷時(shí)，引起機(jī)體的一系列機(jī)能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致外周血中白細(xì)胞及血糖的增高[16]，但其具體機(jī)制仍待后續(xù)深入。

Liu等[17]認(rèn)為，HFMD患兒發(fā)病的高峰年齡為2歲，Luo等[18]的流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，對于重癥HFMD患兒，從診斷到進(jìn)展為重癥的中位數(shù)時(shí)間為2 d。因此對于少部分病情進(jìn)展迅速的患兒，需要更多有效的臨床預(yù)測指標(biāo)來識(shí)別，幫助臨床醫(yī)生從不典型癥狀的患兒群體中盡可能篩選出高危的患兒，給予必要的干預(yù)與治療措施，提高患兒的預(yù)后，避免不良事件的發(fā)生。

本研究尚存一些不足，雖然納入了較多樣本，一定程度上減少了擬合偏差，但是一個(gè)好的模型構(gòu)建往往需要巨大的樣本量的支持，因此后續(xù)可繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，并在模型驗(yàn)證方面積極跟蹤隨訪。目前國外有些學(xué)者依據(jù)已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)，將腫瘤方面的列線圖工具制作成在線評分調(diào)查問卷，借以來收集外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)。因此后續(xù)研究如果能收集不同地域人群的調(diào)查結(jié)果，將更有助于完善模型和評測性能。

綜上所述，本研究表明列線圖可以用于重癥HFMD風(fēng)險(xiǎn)評估的預(yù)測，相比于傳統(tǒng)logistic回歸模型，列線圖具有簡單、直觀、實(shí)用性強(qiáng)等優(yōu)勢，在臨床應(yīng)用方面具有一定的輔助價(jià)值。借助于更多挖掘危險(xiǎn)因素方面的深入研究以及結(jié)合流行病學(xué)大樣本量數(shù)據(jù)的應(yīng)用，有望創(chuàng)建一個(gè)價(jià)值更高、應(yīng)用范圍更廣的列線圖，為臨床指南和醫(yī)學(xué)決策的制定提供更充實(shí)的參考依據(jù)。