鄭錚，張其梅，夏杰

青少年肌陣攣癲癇（juvenile myoclonic epilepsy，JME）是一種常見的年齡相關(guān)的特發(fā)性全面性癲癇綜合征，占青少年及成人癲癇的大約3%～11%[1]。JME多見于年齡13～19歲的青少年。該綜合征以肌陣攣發(fā)作（myoclonic seizures，MS）、全面強直陣攣發(fā)作（generalized tonic-clonic seizures，GTCS）和失神發(fā)作（absence seizures，AS）三種主要的發(fā)作類型為特點。因臨床醫(yī)生對其特征認(rèn)識不足易導(dǎo)致延誤診斷，為提高對本綜合征的認(rèn)識，現(xiàn)將在我科就診的15例JME患者的臨床表現(xiàn)、腦電圖特點及藥物治療報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年4月至2017年4月在我科診治的JME患者15例，男7例，女8例；就診年齡13.6～32歲，平均（20.05±5.05）歲；起病年齡9～15.2歲，平均（13.24±1.87）歲；就診時平均病程（6.81±4.25）年。臨床發(fā)作類型表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)MS、AS、GTCS。納入標(biāo)準(zhǔn)：按照國際抗癲癇聯(lián)盟2001年對癲癇發(fā)作及癲癇綜合征的分類的定義診斷JME[2]；正常的神經(jīng)檢查和總體智力；至少2年的追蹤觀察。排除標(biāo)準(zhǔn)：在JME出現(xiàn)之前的創(chuàng)傷性或感染性腦損傷；神經(jīng)影像學(xué)（CT/MRI）有明顯的病理結(jié)構(gòu)；除JME以外的其它癲癇綜合征；睡眠生理性肌陣攣；臨床表現(xiàn)為肌陣攣但腦電圖無異常放電；肌肉疾病和原發(fā)于系統(tǒng)性疾病所致的肌陣攣。

1.2 臨床表現(xiàn)

15例均有肌陣攣發(fā)作；伴GTCS 12例（80.0%）；伴AS 3例（20.0%）；三種發(fā)作類型均有2例（13.3%）；僅有MS不伴其他發(fā)作類型2例（13.3%）。起病類型：以AS起病2例（13.3%）；以MS起病8例（53.3%）；以GTCS起病2例（13.3%）；同時以MS及GTCS兩種發(fā)作類型起病3例（20.0%）。2例有熱驚厥史；4例一級或二級親屬有癲癇病史；3例腦電圖閃光刺激有光陣發(fā)反應(yīng)，1例出現(xiàn)光驚厥反應(yīng)。神經(jīng)系統(tǒng)檢查均無陽性發(fā)現(xiàn)。

1.3 神經(jīng)影像學(xué)檢查

本組患者均行頭部MRI檢查未發(fā)現(xiàn)異常。

1.4 腦電圖檢查

所有患者均行普通腦電圖和16 h長程視頻腦電圖（video EEG，VEEG）監(jiān)測，采用國際10～20系統(tǒng)安放電極，導(dǎo)聯(lián)包括2個參考導(dǎo)聯(lián)（標(biāo)準(zhǔn)及平均）和3個雙極導(dǎo)聯(lián)（縱聯(lián)、橫聯(lián)及環(huán)聯(lián)）。全部患者常規(guī)行閃光刺激和過度換氣等誘發(fā)試驗。15例患者發(fā)作間期腦電圖均可見全導(dǎo)聯(lián)陣發(fā)性3～6 Hz棘慢復(fù)合波和多棘慢復(fù)合波發(fā)放，以前頭部為主；清醒期EEG可見棘慢波和多棘慢波全面性發(fā)放10例（66.7%）；睡眠期EEG可見棘慢波和多棘慢波全面性發(fā)放11例（73.3%）；清醒和睡眠中均記錄到棘慢波和多棘慢波全面性發(fā)放6例（40.0%）。3例患者腦電圖閃光刺激有光陣發(fā)反應(yīng)，1例出現(xiàn)光驚厥反應(yīng)。4例（26.7%）有局限性異常EEG，包括局灶性單個棘波、棘慢波或局灶性慢波發(fā)放。長程VEEG監(jiān)測到2例MS，腦電圖表現(xiàn)為3～5 Hz多棘慢波爆發(fā)，偶見2.5～3 Hz的棘慢復(fù)合波發(fā)放。多棘慢波為2～8個頻率10～20 Hz多棘波后跟隨一個慢波，持續(xù)0.5～3 s不等。腦電圖背景活動多正常或以θ波增多為主要表現(xiàn)的輕度異常。

1.5 治療及轉(zhuǎn)歸

本組15例中，3例為首診，根據(jù)臨床表現(xiàn)及腦電圖特點診斷為JME；有3例患者因為發(fā)作輕微，僅表現(xiàn)為清晨睡醒后的一段時間內(nèi)上肢不自主抖動，有時在刷牙、吃飯時手中的物品掉地，刷牙時牙刷突然杵到面頰，發(fā)作短暫而沒有意識障礙，未就診或就診時未引起醫(yī)生重視。后多次發(fā)生并合并GTCS，經(jīng)醫(yī)生反復(fù)問診及行普通腦電圖和長程VEEG監(jiān)測后方明確診斷為JME；其余9例患者均合并GTCS，有5例服用卡馬西平、奧卡西平或苯妥英鈉導(dǎo)致MS加重。所有患者經(jīng)確診JME后男性口服丙戊酸鈉，女性口服左乙拉西坦治療。7例男性患者中，5例服用丙戊酸鈉后發(fā)作完全緩解；1例發(fā)作明顯減少；1例單用丙戊酸鈉時肌陣攣發(fā)作無明顯減少，合用左乙拉西坦后發(fā)作明顯減少。8例女性患者中，5例服用左乙拉西坦發(fā)作完全緩解；2例發(fā)作減少約50%，其中1例加用拉莫三嗪后肌陣攣發(fā)作加重，停用拉莫三嗪，繼續(xù)單用左乙拉西坦；1例發(fā)作無明顯減少，加用拉莫三嗪后發(fā)作減少50%以上。2例同時具有MS、GTCS和AS三種發(fā)作類型的患者，男女各1例，均未達(dá)到癲癇發(fā)作完全控制。

2 討論

JME被認(rèn)為是一種多基因常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病與年齡相關(guān)，多見于13～19歲的青少年。隨著分子遺傳學(xué)的進(jìn)展，目前研究已發(fā)現(xiàn)5個孟德爾法則的基因與JME發(fā)病有關(guān)，分別是CACNB4、CASR、GABRa1、GABRD 和 Myoclonin1/EFHC1。BRD2、Cx-36和ME2三個單核苷酸多態(tài)性等位基因以及15q13.3、15q11.2和16p13.11基因微缺失均參與JME的發(fā)生[3]。

JME通常被認(rèn)為男女發(fā)病率相等，但少數(shù)研究顯示女性發(fā)病率略高于男性[4,5]。該綜合征有四種亞型：①經(jīng)典JME。之所以稱之為經(jīng)典JME，是因為這種亞綜合征與Herpin（1867）、Rabot（1899）和 Janz（1957、1969、1985）最初描述的表現(xiàn)最符合。青少年起病的孤立的醒后肌陣攣或伴有全面陣攣-強直-陣攣發(fā)作，可有少量至不頻繁的失神發(fā)作。在Martínez-Juárez等[6]對257例前瞻性地確定為JME患者的長期隨訪中，這類患者占72%。②由兒童失神癲癇（childhood absence epilepsy，CAE）演變而來的JME。兒童期起病的失神癲癇，成年期進(jìn)展為具有MS、GTCS、AS的JME。該組占特發(fā)性JME的18%。絕大多數(shù)患者的起始發(fā)作類型為密集的AS，起病年齡3～11歲，平均6.9歲，失神發(fā)作每天出現(xiàn)1～200次。Wirrell等[7]報道約15%的CAE患者進(jìn)展到JME。③JME合并青少年失神。該組占JME的7%。MS和GTCS早于頻繁AS出現(xiàn)，頻繁的AS起始于12歲及以上。④JME合并失張力發(fā)作。該組占JME的3%，平均14.3歲時出現(xiàn)失張力發(fā)作先于平均16歲時發(fā)生的MS和GTCS，進(jìn)一步定義了JME中這種少見發(fā)作類型?；颊叩乖谝巫由匣蛳癫纪尥抟粯拥瓜氯ィ崾就话l(fā)肌張力喪失。此類患者行腦電檢查同時需監(jiān)測肌電。JME以晨起肌陣攣發(fā)作為主要特征，表現(xiàn)為肩部、上肢為主的短暫電擊樣抽動，多數(shù)為雙側(cè)性，偶可見累及下肢、軀干或頭部。抽動的強度有較大差別，發(fā)作時神志清楚。JME的誘發(fā)因素先后是：疲勞、睡眠剝奪、酒精、閃光刺激和緊張[8]。

JME的腦電圖特征是發(fā)作間期全面性3～6 Hz棘慢或多棘慢復(fù)合波，額區(qū)、中央?yún)^(qū)較突出。部分患者存在局灶性EEG異常，本組患者中4例（26.7%）有局限性異常EEG。在懷疑有JME的患者常規(guī)EEG正常時，應(yīng)做包括睡眠和覺醒期的長程EEG。

對于JME的治療，除部分不適合的患者外，均考慮丙戊酸鹽作為首選治療。丙戊酸鹽能完全控制大約80%JME患者的發(fā)作[9,10]。在女性中因嚴(yán)重的副作用導(dǎo)致丙戊酸鹽應(yīng)用受限。丙戊酸鹽不適合或不耐受的患者可考慮拉莫三嗪、左乙拉西坦或托吡酯治療[11]。拉莫三嗪對控制GTCS和AS有效，但是加重約50%患者的MS。拉莫三嗪在JME的治療中不推薦單獨使用，可作為添加用藥與丙戊酸鹽或左乙拉西坦聯(lián)用。左乙拉西坦療效高、作用迅速、安全性好、與其它藥物相互作用小，是最有前途替代丙戊酸鹽的藥物，可用于JME的單藥治療。國外有研究報道左乙拉西坦單藥治療30例JME患者，24例發(fā)作停止，2例發(fā)作明顯減少[12]。托吡酯不良反應(yīng)發(fā)生率高，其中包括顯著的認(rèn)知障礙及嚴(yán)重的藥物間相互作用。氯硝西泮是有效的抗肌陣攣藥物之一，可用于JME的添加治療。不推薦應(yīng)用卡馬西平、加巴噴丁、奧卡西平、苯妥英鈉、普瑞巴林、替加賓或氨己烯酸治療[11]。JME患者往往需要終身服用抗癲癇藥物，停藥易致復(fù)發(fā)。

JME容易延誤診斷。無論是在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，許多研究中觀察到延誤診斷的現(xiàn)象，延誤診斷時間平均6.8～15年[13]。延誤診斷的原因有以下幾種：①患者對肌陣攣的癥狀不夠重視，未及時到醫(yī)院就診。②醫(yī)生不能引導(dǎo)患者回憶并正確描述肌陣攣癥狀，從而獲得肌陣攣病史。③把不典型的MS，尤其是發(fā)作為單側(cè)時當(dāng)成單純部分性發(fā)作。④把部分局灶性異常EEG誤解為部分性癲癇。

綜上所述，正確地引導(dǎo)患者回憶出肌陣攣的病史，規(guī)范的長程VEEG檢查，有助于盡早明確JME的診斷；選用合理的抗癲癇藥物，做好癲癇知識的宣教可改善JME遠(yuǎn)期預(yù)后。