薛香莉，劉微娜，漆正堂，婁淑杰*

（1. 上海體育學(xué)院“運(yùn)動(dòng)健身科技”省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海200438；2. 上海體育學(xué)院 運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院，上海200438；3. 華東師范大學(xué)青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200241）

應(yīng)激引發(fā)一系列神經(jīng)、內(nèi)分泌和行為反應(yīng)以促進(jìn)機(jī)體對(duì)環(huán)境變化或威脅的穩(wěn)態(tài)適應(yīng)。一定強(qiáng)度的慢性心理生理應(yīng)激被證實(shí)是抑郁的直接誘發(fā)因素。流行病學(xué)研究顯示，一方面，應(yīng)激或抑郁會(huì)影響胃排空、胃動(dòng)力、食欲和攝食平衡，誘發(fā)腸易激綜合征等胃腸道疾病或肥胖等代謝性疾?。涣硪环矫?，功能性胃腸病患者或代謝疾病人群伴有抑郁、焦慮等精神疾病。這提示，抑郁癥等精神疾病與胃腸道疾病、代謝性疾病在發(fā)病機(jī)制上可能有同源性。同時(shí)，Pearse 等（1979）指出，胃腸道的肽類分泌細(xì)胞和腦內(nèi)的肽類神經(jīng)元在胚胎發(fā)生上共同起源于神經(jīng)外胚層，這使“腦-腸互動(dòng)”理論進(jìn)一步成為可能。

“腦-腸互動(dòng)”是腦腸軸最主要的調(diào)控方式，是在腦腸軸結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上發(fā)生的腦腸間的交互作用。腦腸軸是大腦與胃腸道之間由神經(jīng)-內(nèi)分泌介導(dǎo)的雙向應(yīng)答系統(tǒng)，連接著大腦情感認(rèn)知與外周胃腸道的功能（游懿君等，2017）。例如，胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞可產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)，通過迷走神經(jīng)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）；腸道微生物通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)激素的分泌，如腦腸肽、瘦素等物質(zhì)可直接作用于腦。腦-腸互動(dòng)主要通過4 個(gè)主要途徑：迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)元，循環(huán)細(xì)胞因子，循環(huán)腸道激素和微生物菌群（Holzer，2016）。其中，微生物菌群也可通過血液循環(huán)到達(dá)大腦，還可直接與其他3 種途徑相互作用。值得注意的是，胃腸道與CNS 之間的每一個(gè)互動(dòng)途徑均涉及腦腸肽及相關(guān)生物活性物質(zhì)。腦腸肽（Brain-gut peptides，BGP）是腦腸軸發(fā)揮作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，其具體是指在大腦和胃腸道中雙重分布，具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素雙重功能的小分子多肽。腦腸肽在外周和中樞的異常表達(dá)，介導(dǎo)了應(yīng)激反應(yīng)、胃腸動(dòng)力亢進(jìn)/不足、食欲和攝食異常、腸道微生態(tài)失衡等，導(dǎo)致抑郁、焦慮、胃腸道疾病和代謝性疾病等。

規(guī)律運(yùn)動(dòng)作為一種非藥物治療手段，其改善抑郁的有效性得到了廣泛證實(shí)，但潛在機(jī)制尚不完全清楚。運(yùn)動(dòng)能夠調(diào)節(jié)中樞/外周胃饑餓素（ghrelin）、神經(jīng)肽Y（NPY）、膽囊收縮素（CCK）等腦腸肽的表達(dá)，因此，腦腸肽很可能介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用。本文基于“腦-腸互動(dòng)”理論，重點(diǎn)闡釋腦腸肽在運(yùn)動(dòng)抗抑郁中的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，以新視角探索大腦和胃腸道之間的雙向信息交流、功能整合。

1 胃饑餓素（ghrelin）

ghrelin 由Kojima 等在大鼠的胃中首次發(fā)現(xiàn)，是一種28 個(gè)氨基酸的肽，主要通過激活促生長(zhǎng)激素釋放受體（GHS-R1a）在體內(nèi)發(fā)揮作用，能夠影響食欲和機(jī)體能量平衡，是首個(gè)被確定的饑餓激素或食欲增強(qiáng)激素，因此又稱作胃饑餓素。其受體GHS-R1a 屬于G 蛋白偶聯(lián)受體，在腦內(nèi)的多個(gè)區(qū)域都有表達(dá)，主要分布在下丘腦、海馬、杏仁核和中腦腹側(cè)被蓋區(qū)等調(diào)節(jié)情緒和獎(jiǎng)賞的關(guān)鍵腦區(qū)，提示ghrelin 及其受體可能參與抑郁的發(fā)病過程。值得注意的是，外周ghrelin 可以經(jīng)血液循環(huán)透過血腦屏障以及迷走神經(jīng)傳入孤束核在中樞發(fā)揮作用，也就是說循環(huán)ghrelin 可成為中樞GHS-R1a 的另一種天然配體。

人體和動(dòng)物研究表明，ghrelin 參與抑郁的病理生理機(jī)制。Nakashima 等（2008）發(fā)現(xiàn)，Ghrl/GHRL 基因外顯子區(qū)Leu72Met 多態(tài)性與抑郁癥密切關(guān)聯(lián)。重度抑郁患者血漿ghrelin 水平更低，注射ghrelin 后產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)（Monteleone et al.，2003）。暴露于慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激（CUM-S）的小鼠腹腔或側(cè)腦室注射ghrelin 或GHRP-6（GHS-R 激動(dòng)劑）持續(xù)2 周，均可緩解CUMS 引起的焦慮和抑郁行為；且CUMS 小鼠胃、海馬ghrelin mRNA 水平顯著上調(diào)，海馬ghrelin 受體蛋白水平增加。這些結(jié)果提示，CUMS 激活的內(nèi)源性ghrelin/GHS-R1a 通路在應(yīng)激的穩(wěn)態(tài)控制中發(fā)揮作用。此外，ghrelin 受體敲除小鼠在經(jīng)歷慢性社會(huì)失敗應(yīng)激（CSDS）后表現(xiàn)出食欲降低以及更嚴(yán)重的社交障礙（Lutter et al.，2008），熱量限制的抗焦慮和抗抑郁作用被阻斷。一次性側(cè)腦室注射ghrelin 即可逆轉(zhuǎn)小鼠雙側(cè)嗅球切除（OB）誘發(fā)的抑郁行為（Carlini et al.，2012）。綜上，人體和嚙齒類動(dòng)物研究都表明當(dāng)ghrelin 水平上調(diào)，抑郁癥狀緩解。由于ghrelin 水平可以通過內(nèi)源性和注射增加，因此，將ghrelin 作為抑郁治療的一個(gè)候選靶點(diǎn)顯得更有意義。

以上研究表明，ghrelin 與GHS-R 結(jié)合產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)，注射適宜劑量ghrelin 可產(chǎn)生抗抑郁/抗焦慮行為。另一些研究結(jié)果與此形成對(duì)比：大鼠注射反義DNA 抑制ghrelin 表達(dá)，可產(chǎn)生抗抑郁和抗焦慮效應(yīng)（Kanehisa et al.，2006），連續(xù)4 周側(cè)腦室注射ghrelin 產(chǎn)生致焦慮作用（Hansson et al.，2011）。其他研究報(bào)道了伏隔核微量注射ghrelin 增強(qiáng)自發(fā)活動(dòng)度（Jang et al.，2013）；而下丘腦注射誘發(fā)焦慮行為（Currie et al.，2012）。值得注意的是，這些是在無應(yīng)激的正常動(dòng)物進(jìn)行的研究。盡管在未應(yīng)激的生理?xiàng)l件下，ghrelin-/-小鼠有著更低焦慮行為，但其對(duì)急性束縛應(yīng)激的反應(yīng)更為焦慮（Spencer et al.，2012）。綜上，ghrelin 可能在不同的生理或病理?xiàng)l件下對(duì)抑郁發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用，并且注射劑量、部位、時(shí)間及注射后行為測(cè)試的時(shí)間、檢測(cè)的腦區(qū)、老鼠應(yīng)激類型、種屬等也是造成差異的原因。臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者血漿ghrelin 水平存在升高、降低以及無改變的結(jié)果。導(dǎo)致這種不一致的原因可能是，無法檢測(cè)未經(jīng)藥物治療抑郁患者的基線ghrelin水平。此外，在抑郁厭食癥患者ghrelin 分泌增加，但在抑郁肥胖個(gè)體降低，并隨恢復(fù)到理想體重ghrelin 的分泌正常。長(zhǎng)期能量不足和食物攝入較低個(gè)體，如神經(jīng)性厭食癥患者，其血漿基礎(chǔ)ghrelin 濃度增加，提示可能存在ghrelin 抵抗，這與ghrelin 促進(jìn)能量平衡作用減弱相關(guān)。關(guān)于ghrelin抵抗在抑郁中的研究有待開展。總之，ghrelin信號(hào)通路在對(duì)慢性應(yīng)激的應(yīng)答時(shí)被激活，這成為機(jī)體應(yīng)對(duì)應(yīng)激的一種穩(wěn)態(tài)適應(yīng)，但似乎以刺激食欲、增加能量攝入為代價(jià)。

作為一種新型內(nèi)源性抗抑郁劑，ghrelin 抗抑郁的具體機(jī)制備受關(guān)注，主要如下：1）ghrelin 與抑郁的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說密切相關(guān)。中樞5-羥色胺能系統(tǒng)功能異常是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制之一。中縫背核（DRN）的神經(jīng)元，尤其是5-HT 神經(jīng)元，可能參與ghrelin 介導(dǎo)的抑郁發(fā)病機(jī)制。急性中樞注射ghrelin，增加小鼠DRN 5-HT 及其受體表達(dá)（Alvarez-Crespo et al.，2012）。GHS-R1a 基因敲除小鼠DRN 5-HT 受體表達(dá)下降（Hansson et al.，2014），提示ghrelin 在中樞發(fā)揮作用的一個(gè)靶點(diǎn)是5-羥色胺能系統(tǒng)。ghrelin 受體不僅與5-HT 受體互相作用，也與多巴胺受體相關(guān)（Ogaya et al.，2011）。ghrelin 在與獎(jiǎng)賞和情感情緒行為密切相關(guān)的中腦腹側(cè)被蓋區(qū)參與多巴胺能神經(jīng)元放電和多巴胺代謝，這一過程依賴于GHS-R1a 通過谷氨酸能神經(jīng)元投射（Jiang et al.，2006）。ghrelin 通過影響谷氨酸的釋放或N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）受體的表達(dá)，進(jìn)而間接影響突觸可塑性。據(jù)報(bào)道，谷氨酸和多巴胺能末端共同定位于同一樹突棘。因此，GHS-R1a 信號(hào)調(diào)節(jié)海馬功能可能依賴于多巴胺受體的協(xié)同作用?；趩伟奉惿窠?jīng)遞質(zhì)假說，ghrelin 與其他神經(jīng)遞質(zhì)受體之間的關(guān)聯(lián)將在未來得到關(guān)注，可能是抑郁癥一個(gè)潛在的研究領(lǐng)域；2）腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF 及其相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在ghrelin 抗抑郁中扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin 上調(diào)腦內(nèi)BDNF 及其下游環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）和p-CREB 的表達(dá)（Cuellar et al.，2011），而后三者均參與調(diào)節(jié)抑郁相關(guān)的神經(jīng)可塑性。BDNF 敲除小鼠進(jìn)食行為異常，抗抑郁藥物治療后緩解了異常的攝食行為并伴隨BDNF 水平的增高，推測(cè)ghrelin 在這一過程中對(duì)BDNF 水平產(chǎn)生影響。然而，BDNF 的受體TrkB 是否受ghrelin 影響目前仍不清楚，對(duì)其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF 等）的研究也有待于深入；3）ghrelin 治療增強(qiáng)海馬神經(jīng)發(fā)生。應(yīng)激引起的海馬神經(jīng)發(fā)生減少是誘發(fā)抑郁的一個(gè)重要機(jī)制，傳統(tǒng)抗抑郁治療后成年海馬神經(jīng)發(fā)生增強(qiáng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ghrelin 增強(qiáng)胚胎大鼠脊髓和成年大鼠孤束核、迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核的神經(jīng)發(fā)生；ghrelin 治療可以逆轉(zhuǎn)應(yīng)激引起的海馬在內(nèi)的許多腦區(qū)BrdU 標(biāo)記增殖細(xì)胞數(shù)目的減少（Chung et al.，2013）。另有研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin 可誘導(dǎo)神經(jīng)元活動(dòng)標(biāo)志物c-Fos 和Egr-1 的 表 達(dá)（Hewson et al.，2010；Kobelt et al.，2008）；4）ghrelin 調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)。促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）是HPA 軸應(yīng)激反應(yīng)的主要參與者，暴露于慢性應(yīng)激表現(xiàn)出HPA 軸的過度激活。在內(nèi)源性ghrelin 缺乏小鼠，急性應(yīng)激后，下丘腦室旁核（PVN）不能正常分泌CRH 以刺激垂體釋放ACTH。因此，ghrelin 調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)通過間接作用于PVN 的CRH 神經(jīng)元，直接促進(jìn)垂體釋放ACTH（Kadar et al.，2010）。OB 抑郁模型小鼠血漿ACTH 濃度升高，一次性側(cè)腦室注射ghrelin 后，ACTH水平下降；而在非OB 小鼠，側(cè)腦室注射更高劑量的ghrelin，ACTH 濃度升高，產(chǎn)生焦慮行為（Poretti et al.，2015），再次提示ghrelin 發(fā)揮抗抑郁或致抑郁作用基于動(dòng)物基本狀況。內(nèi)源性和外源性皮質(zhì)醇增多癥患者血漿ghrelin 水平顯著降低（Otto et al.，2004），表明ghrelin 分泌和HPA 軸活性之間可能存在反饋機(jī)制。最后，ghrelin 對(duì)抑郁的作用可能通過調(diào)節(jié)中樞炎癥介導(dǎo)。GHS-R 可表達(dá)于免疫細(xì)胞，ghrelin 或ghrelin 類似物可通過抑制促炎性細(xì)胞因子如IL1-β、IL-6 和TNF-α，發(fā)揮免疫抑制作用，而IL-1β 和TNFα 被視作抗抑郁治療效果的預(yù)測(cè)因子。綜上，ghrelin 通過參與調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、海馬神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、HPA 軸活性以及中樞炎癥反應(yīng)等多個(gè)環(huán)節(jié)，在抑郁的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。

研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)節(jié)ghrelin/GHS-R1a 通路調(diào)節(jié)抑郁行為。2 周自主運(yùn)動(dòng)即可顯著上調(diào)海馬和下丘腦GHS-R 蛋白表達(dá)（Gomez-Pinilla et al.，2010）。新近研究表明，GHS-R 敲除小鼠海馬區(qū)細(xì)胞增殖和存活降低，齒狀回細(xì)胞凋亡增加，且在CSDS 后誘發(fā)更嚴(yán)重的抑郁行為；P7C3，一種神經(jīng)保護(hù)氨基咔唑，能夠增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生，并在GHS-R 敲除小鼠發(fā)揮抗抑郁作用（Walker et al.，2015）。有趣的是，據(jù)報(bào)道P7C3 可以模擬運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)海馬神經(jīng)發(fā)生的效應(yīng)。提示，運(yùn)動(dòng)預(yù)防抑郁行為至少部分通過刺激ghrelin/GHS-R 信號(hào)誘導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生。Liu 等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，CUMS 模型抑郁大鼠前額皮層ghrelin 及其受體表達(dá)增加，伴隨GSK-3β 的活性和NLRP3 表達(dá)增加；4 周中等強(qiáng)度游泳運(yùn)動(dòng)逆轉(zhuǎn)上述過程，提示運(yùn)動(dòng)改善抑郁行為可能與ghrelin 及其受體、GSK-3β 活性以及NLRP3 有關(guān)。此外，大鼠海馬內(nèi)ghrelin 給藥呈劑量依賴性地增加齒狀回一氧化氮合酶（NOS）活性進(jìn)而增加一氧化氮（NO）的合成，促進(jìn)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）（Carlini et al.，2010）；而在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和未經(jīng)訓(xùn)練的動(dòng)物，NOS 活性顯著不同；在皮質(zhì)酮給藥聯(lián)合高脂膳食喂養(yǎng)的抑郁模型中，運(yùn)動(dòng)模擬藥物AICAR 發(fā)揮抗抑郁作用需要增加內(nèi)皮型NOS 活性并增加NO 產(chǎn)生（Liu et al.，2016）。因此，推測(cè)ghrelin 激活NOS 增加NO 合成進(jìn)而增強(qiáng)突觸可塑性是介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)抗抑郁的重要途徑。事實(shí)上，當(dāng)前關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控ghrelin 的表達(dá)集中于代謝疾病，檢測(cè)樣本多為血液，關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)ghrelin 在不同腦區(qū)的變化這一方向仍有大量工作待完成。

2 神經(jīng)肽Y（NPY）

NPY 由Tatemoto 于1982 年首先從豬腦中提取，是一種含有36 個(gè)氨基酸的多肽，源自NPY 前體。作為一種增食欲肽，NPY 參與調(diào)節(jié)機(jī)體心血管、呼吸道、免疫器官、胃腸道等功能，同時(shí)與應(yīng)激導(dǎo)致的攝食異常、抑郁焦慮及學(xué)習(xí)記憶等多種生理過程有關(guān)。NPY 廣泛分布于中樞及外周組織，中樞NPY 在前腦的邊緣腦區(qū)表達(dá)豐富，如終紋床核、杏仁核、海馬，在下丘腦表達(dá)最豐富。NPY 的生理作用至少由4 種G 蛋白偶聯(lián)受體亞型介導(dǎo)，分別為Y1、Y2、Y4 和Y5。其中，Y1 和Y2 受體（即Y1R 和Y2R）在大腦中表達(dá)最豐富，而Y4 和Y5 受體（即Y4R 和Y5R）表達(dá)水平較低。因此，不同受體亞型對(duì)CNS NPY 活性的調(diào)節(jié)可能是治療抑郁的潛在靶點(diǎn)。

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床研究均已證實(shí)NPY 與應(yīng)激、抑郁之間的相關(guān)性。preproNPY 基因遺傳變異被證明與不同的應(yīng)激反應(yīng)、情緒有關(guān)。NPY 單倍型可預(yù)測(cè)尸檢大腦組織中NPY mRNA和血漿NPY水平（Zhou et al.，2008）。NPY 基因啟動(dòng)子rs16147 單核苷酸多態(tài)性與伴焦慮抑郁患者抗抑郁治療有效性下降密切相關(guān)（Domschke et al.，2010）。臨床研究顯示，與健康對(duì)照組相比，抑郁個(gè)體血漿和腦脊液NPY 濃度降低。有自殺企圖史的抑郁患者血漿NPY 降低，且近期自殺未遂個(gè)體的血漿NPY 水平最低（Westrin et al.，1999）。抑郁患者經(jīng)治療后，腦脊液NPY 水平升高、CRH 降低，從而支持NPY 在臨床治療中發(fā)揮有效作用。在嚙齒動(dòng)物抑郁模型中，中樞注射NPY 呈劑量依賴性減少大鼠/小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間并增加游泳時(shí)間，使用Y1R 激動(dòng)劑與Y2R 拮抗劑均產(chǎn)生抗抑郁作用，而Y1R 拮抗劑阻斷注射NPY 的抗抑郁作用（Stogner et al.，2000；Redrobe et al.，2002）。習(xí)得無助抑郁模型大鼠海馬區(qū)注射NPY，可產(chǎn)生抗抑郁作用，這種作用被聯(lián)合注射YIR 拮抗劑阻斷，但NPY 與Y2R 拮抗劑的聯(lián)合注射則無法阻斷抗抑郁作用。海馬區(qū)注射Y1R/Y5R 激動(dòng)劑或Y2R拮抗劑，均對(duì)習(xí)得無助抑郁大鼠產(chǎn)生抗抑郁作用（Ishida et al.，2007）。提示NPY 可通過Y1R 產(chǎn)生抗抑郁作用，并通過Y2R 減弱這種作用?；蚯贸蟮南嚓P(guān)研究進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)論：Y1R-/-小鼠出現(xiàn)抑郁表型（Karlsson et al.，2008）；Y1R-/-和Y2R-/-小鼠則表現(xiàn)出抑郁行為減少，且與單一敲除任一受體相比，Y2R 和Y4R 雙敲除可增強(qiáng)抗抑郁作用（Tasan et al.，2009；Painsipp et al.，2008）。有研究提出，Y2R 發(fā)揮致抑郁作用可能是因?yàn)槠涠ㄎ挥谕挥|前以及作為抑制性自身表達(dá)的受體，能夠減少NPY 釋放（Caberlotto et al.，2000）。另外，氟西汀與電休克抗抑郁治療增加弗林德斯敏感系（FSL）抑郁大鼠海馬和下丘腦NPY mRNA 水平，上調(diào)杏仁核Y1R 結(jié)合位點(diǎn)（Caberlotto et al.，1998，1999）。值得注意的是，Y5 受體在CNS 的表達(dá)遠(yuǎn)低于Y1、Y2 和Y4 受體，其在額葉皮質(zhì)、外側(cè)隔、終紋床核、PVN、杏仁核、海馬等應(yīng)激相關(guān)區(qū)域有弱表達(dá)。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，選擇性Y5R 拮抗劑具有抗抑郁和抗焦慮作用（Walker et al.，2009），但Y5R 激動(dòng)劑可降低焦慮行為（Sorensen et al.，2004）。矛盾的結(jié)果表明，NPY 通過Y5R 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)似乎在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮較微弱的作用，需要Y5R基因敲除動(dòng)物進(jìn)一步明確。

NPY 及其受體在調(diào)節(jié)抑郁和應(yīng)激行為中發(fā)揮重要作用，主要通過以下機(jī)制：1）NPY 可調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平。抑郁患者的應(yīng)激相關(guān)腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)絕對(duì)或相對(duì)不足。NPY 改善抑郁行為，同時(shí)增加杏仁核和下丘腦去甲腎上腺素和血清素（5-HT）水平，降低5-HT 的代謝（Song et al.，1996）；2）NPY 可調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，并維持神經(jīng)元的增殖存活。海馬神經(jīng)發(fā)生的主要區(qū)域齒狀回亞顆粒細(xì)胞層富含NPY-Y1R，中間神經(jīng)元釋放NPY 激活其受體從而刺激神經(jīng)發(fā)生。在NPY 敲除及NPY-Y1R 敲除小鼠均發(fā)現(xiàn)海馬齒狀回細(xì)胞增殖減少（Howell et al.，2007）。NPY 可逆轉(zhuǎn)ACTH 引起的海馬神經(jīng)發(fā)生受損及可塑性下降（Antunes et al.，2015）；3）NPY 通過調(diào)節(jié)HPA 軸活性改善抑郁行為，且這種調(diào)節(jié)可能具有性別依賴的方式（Forbes et al.，2012），因?yàn)椴煌詣eNPY 敲除小鼠其HPA軸對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)性不同。NPY 通過抑制CRH、ACTH 和皮質(zhì)醇的釋放降低HPA 軸活性（Antonijevic et al.，2000）。另外，免疫組化顯示在PVN NPY/Y1 受體與CRH 神經(jīng)元共定位，在基底外側(cè)杏仁核（BLA）表達(dá)同時(shí)表達(dá)NPY 和CRH 的受體，推測(cè)NPY 與CRH 在調(diào)節(jié)情感障礙中發(fā)生重要的相互作用；4）海馬NPY 可通過降低吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）活性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，從而抵抗抑郁。這已在ACTH 腹腔注射模擬三環(huán)類抗抑郁藥治療抑郁模型小鼠中驗(yàn)證（Antunes et al.，2015）。IDO 活性增加，可催化色氨酸循犬尿氨酸途徑分解，5-HT 代謝為5-HIAA，其結(jié)果為神經(jīng)毒性產(chǎn)物喹啉酸累積，而5-HT 合成降低，說明NPY 抑制IDO 的過度激活可介入與抑郁相關(guān)的單胺能失調(diào)；5）表觀遺傳修飾代表了慢性應(yīng)激介導(dǎo)抑郁的一種機(jī)制。CUMS 增加小鼠扣帶回皮質(zhì)組蛋白脫乙?；割?型（HDAC2）的活性，降低與NPY 基因相關(guān)的組蛋白H3K9 乙?；℉3K9ac）水平（Lomazzo et al.，2017），提示NPY 基因表觀遺傳改變是導(dǎo)致抑郁的潛在機(jī)制之一。

有研究證實(shí)NPY 介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用。自主跑輪運(yùn)動(dòng)或自主跑輪聯(lián)合使用抗抑郁藥物均能上調(diào)FSL 大鼠海馬區(qū)NPY 及Y1R 表達(dá)，伴隨海馬新生細(xì)胞增殖增加以及抑郁行為改善，且海馬NPY 水平與BrdU 免疫陽性細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)（Bjornebekk et al.，2010），提示運(yùn)動(dòng)可能通過激活NPY/Y1R 促進(jìn)海馬細(xì)胞增殖和神經(jīng)發(fā)生，從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。游泳運(yùn)動(dòng)逆轉(zhuǎn)CUMS 引起的海馬區(qū)NPY、BDNF 及VGF mRNA 水平下降，并使抗凋亡蛋白Bcl-xl、凋亡前蛋白Bax 的表達(dá)接近于正常水平，可見運(yùn)動(dòng)發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)與NPY 調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及抗凋亡機(jī)制有關(guān)（Jiang et al.，2014）。此外，運(yùn)動(dòng)激活NPY 基因的表觀遺傳重編程發(fā)揮抗抑郁作用。具體來說，運(yùn)動(dòng)增加FSL大鼠海馬NPY mRNA 水平，并下調(diào)Hdac5 mRNA 水平，導(dǎo)致H3K18 乙 酰化 水 平升高（Melas et al.，2013）。已知EP300 是維持體內(nèi)H3K18ac 水平所需的主要組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，EP300 可調(diào)節(jié)環(huán)氧合酶-2（COX-2），COX-2 功能異常可引發(fā)炎癥反應(yīng)并被認(rèn)為是抑郁研究的靶點(diǎn)之一。基于NPY 受體在抑郁發(fā)病機(jī)制中的重要作用，未來研究需深入探討急性或長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁相關(guān)腦區(qū)NPY 受體亞型的影響。

3 膽囊收縮素/縮膽囊素（CCK）

CCK 作為一種典型的腦腸肽，最初從十二指腸發(fā)現(xiàn)并提取，進(jìn)食后由小腸I型細(xì)胞及神經(jīng)元分泌。CCK 被認(rèn)為具有廣泛生物學(xué)活性，既是胃腸道主要調(diào)節(jié)激素之一，也作用于CNS，起著神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)的作用。CCK 可參與攝食、胃腸運(yùn)動(dòng)、鎮(zhèn)痛、情緒、記憶和睡眠等活動(dòng)的調(diào)節(jié)。大腦中具有生物活性CCK 的主要形式是硫酸化CCK-8。CCK 廣泛分布在除小腦皮層外的中樞神經(jīng)及外周神經(jīng)，尤以大腦皮層、邊緣系統(tǒng)的杏仁核、海馬、垂體和延髓的孤束核等部位含量較高。在中樞內(nèi)，CCK 與多巴胺、催產(chǎn)素、內(nèi)啡肽、ACTH、神經(jīng)降壓素等神經(jīng)遞質(zhì)或激素共存于神經(jīng)細(xì)胞中。在大腦邊緣區(qū)域，CCK 通常與參與情緒調(diào)節(jié)的5-HT3 和CB1 受體共同定位。CCK 受體有兩種，分別為外周型CCK-A 受體（又稱CCK1）和中樞型CCK-B（又稱CCK2）受體。

研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激或抑郁與CCK 水平密切相關(guān)。一方面，臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者腦脊液中CCK 與抑郁嚴(yán)重程度和自殺行為呈正相關(guān)（L?fberg et al.，1998）。CCK 基因的多態(tài)性與自殺行為的易感性相關(guān)（Shindo et al.，2005）。首次自殺未遂者血液CCK 水平高于健康對(duì)照者，但與較高的抑郁評(píng)分無關(guān)，這項(xiàng)研究沒有評(píng)估攝食量、食欲，盡管它們可能是影響CCK 水平的潛在變量（Jahangard et al.，2018）。因此，未來研究應(yīng)評(píng)估研究對(duì)象的食欲和攝食量。另一方面，臨床前研究中，在不同應(yīng)激類型的抑郁模型中，CCK 均扮演重要角色。系統(tǒng)注射CCK2-R 拮抗劑減少CSDS 模型鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)的不動(dòng)時(shí)間（Berna et al.，2007）。小鼠內(nèi)側(cè)前額葉（mPFC）注射CCK-8 后產(chǎn)生抑郁行為，伴隨c-Fos mRNA 水平變化，提示神經(jīng)元活性降低可能參與抑郁發(fā)病機(jī)制（Vialou et al.，2014）；而mPFC 內(nèi)注射CCKB-R 的拮抗劑，可逆轉(zhuǎn)CSDS 小鼠的社交回避和糖水偏好受損。研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激復(fù)原小鼠CCKB mRNA水平顯著低于應(yīng)激易感小鼠，這可能是一種潛在恢復(fù)性的分子適應(yīng)。敲減BLA CCK，小鼠表現(xiàn)出較低的絕望樣行為，提示BLA 中表達(dá)的CCK 是導(dǎo)致抑郁的關(guān)鍵物質(zhì)之一（Del et al.，2012）。成年雄性大鼠接受7 周慢性溫和應(yīng)激（CMS）后，眶額皮質(zhì)腹側(cè)眶中CCK 陽性神經(jīng)元密度顯著增加。Shen 等（2019）發(fā)現(xiàn)，杏仁核CCK 陽性神經(jīng)元投射到伏隔核的抑制性神經(jīng)元是一條新的參與抑郁癥發(fā)病的神經(jīng)環(huán)路，在CSDS 抑郁動(dòng)物模型中，該環(huán)路的突觸活動(dòng)顯著增強(qiáng)，利用光遺傳技術(shù)抑制此神經(jīng)環(huán)路的突觸活動(dòng)可改善抑郁癥狀。另有研究通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)發(fā)現(xiàn)，21 天CMS 誘導(dǎo)小鼠抑郁樣行為，同時(shí)雄性應(yīng)激小鼠下丘腦CCK mRNA 水平上調(diào)，提示應(yīng)激對(duì)下丘腦CCK 轉(zhuǎn)錄水平的 調(diào) 節(jié)存 在性 別差 異（Karisetty et al.，2017）。Kim 等（2003）發(fā)現(xiàn)，8 周CMS 大鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為，PVN、下丘腦室周核、丘腦室旁核和弓狀核幾個(gè)亞區(qū)CCK 合成增加，相比之下，NPY 合成降低，推測(cè)NPY 與CCK 在調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)過程中扮演相反的作用。

研究表明，CCK 及其受體通過多種機(jī)制參與抑郁發(fā)生、發(fā)展的病理過程。大鼠經(jīng)歷慢性重復(fù)社會(huì)失敗應(yīng)激（RSDS），引發(fā)抑郁行為，伴海馬體積減少，齒狀回細(xì)胞增殖減少，HPA 軸過度激活以及額葉皮質(zhì)CCK 釋放增加（Becker et al.，2008）；而長(zhǎng)時(shí)間阻斷CCK2 受體可逆轉(zhuǎn)上述過程；長(zhǎng)期使用三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪治療可逆轉(zhuǎn)RSDS 導(dǎo)致的抑郁行為及額葉皮質(zhì)CCK 釋放增加。這些結(jié)果提示，CCK 系統(tǒng)可能通過調(diào)節(jié)HPA 軸活性及海馬細(xì)胞增殖影響抑郁行為。與此相一致，在早期“母子分離”（MS）抑郁模型中也證實(shí)CCK 參與調(diào)節(jié)早期生活應(yīng)激對(duì)HPA 軸功能的長(zhǎng)期影響。靜脈注射CCK-4 使MS 抑郁模型大鼠血清皮質(zhì)酮水平升高，而對(duì)非抑郁模型大鼠無顯著影響，提示CCK 可使MS 應(yīng)激大鼠HPA 軸反應(yīng)增強(qiáng)（Greisen et al.，2005）。此 外，CCKB 受 體 拮 抗 劑 而 非CCKA 受體拮抗劑可逆轉(zhuǎn)抗抑郁行為，這一效應(yīng)被CCK-8或選擇性CCKB 受體激動(dòng)劑逆轉(zhuǎn)，也可被多巴胺受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)（Hernando et al.，1994）；使用低于臨床有效劑量的CCKB 受體拮抗劑與諾米芬苷（一種選擇性阻斷多巴胺再吸收機(jī)制的非典型抗抑郁藥）聯(lián)合處理可產(chǎn)生抗抑郁作用，提示單獨(dú)或聯(lián)合使用CCKB 受體拮抗劑治療抑郁癥的可能性。另有研究表明CCK 對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)也有調(diào)節(jié)作用，如γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸和乙酰膽堿，然而CCK 的這種調(diào)節(jié)作用是否在抑郁的病理機(jī)制中扮演重要角色還有待明確。有研究發(fā)現(xiàn)，CCK 可調(diào)節(jié)不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下的突觸可塑性。在禁食狀態(tài)下，ghrelin 通過其受體GHR 激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）進(jìn)而抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）并阻斷LTD 的誘導(dǎo)；再給食時(shí)，迷走神經(jīng)興奮可激活CCK 并作用于NMDAR-ERK 通路，改變AMPK 和mTOR 之間的平衡并因此易化孤束核LTD 的誘導(dǎo)（Khlaifia et al.，2017）。Crosby 等（2018）證實(shí)，CCK 將大鼠下丘腦背核GABA 突觸的可塑性從在生理?xiàng)l件下的長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)TP，這一過程需要激活CCK2受體，后者作用于星形細(xì)胞上代謝型谷氨酸受體以觸發(fā)胞內(nèi)鈣濃度的升高，并釋放膠質(zhì)遞質(zhì)ATP，ATP 隨后作用于GABA 上的嘌呤能受體以促進(jìn)GABA 的釋放。而CCK 調(diào)節(jié)突觸可塑性的相關(guān)研究?jī)H在食欲、飽腹信號(hào)方面，由于慢性應(yīng)激可調(diào)控突觸可塑性，未來需進(jìn)一步探索抑郁動(dòng)物模型中CCK 與突觸可塑性的關(guān)系。有趣的是，CCK 調(diào)控抑郁可能涉及其他腦腸肽。側(cè)腦室注射CCK-4 誘發(fā)小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間增加，CCK 的致抑郁效應(yīng)被聯(lián)合注射NPY Y1 受體拮抗劑增強(qiáng)，被聯(lián)合注射NPY、NPY Y1 受體激動(dòng)劑減弱（Desai et al.，2014），提示NPY 及其受體可能介導(dǎo)了CCK-4 的致抑郁作用。

運(yùn)動(dòng)可作為獨(dú)立的調(diào)節(jié)因素影響外周CCK 代謝。一次性運(yùn)動(dòng)持續(xù)升高血漿CCK 水平，這與血漿游離色氨酸轉(zhuǎn)化為支鏈氨基酸的比例增加相關(guān)（Bailey et al.，2001）。相比之下，4 周運(yùn)動(dòng)雖使血漿CCK 水平略有下降，但無顯著性，提示，外周CCK 代謝對(duì)急性運(yùn)動(dòng)可能比慢性運(yùn)動(dòng)更敏感或4 周運(yùn)動(dòng)不足以改變外周CCK 水平。一次性劇烈運(yùn)動(dòng)后，腸道激素（胃泌素、CCK 和胰多肽）和應(yīng)激激素（去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素）的釋放即刻增加，且這種增加獨(dú)立于進(jìn)食效應(yīng)（Sliwowski et al.，2001）。一次性跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以緩解注射CCK-4 誘導(dǎo)的驚恐癥狀（Strohle et al.，2005）。綜上，當(dāng)前運(yùn)動(dòng)對(duì)CCK 表達(dá)的影響大多關(guān)注于其對(duì)食欲的調(diào)節(jié)作用，且多集中于外周，CCK 在運(yùn)動(dòng)抗抑郁中扮演的角色在很大程度上是未知的。

4 其他腦腸肽

與NPY 一樣，肽YY（PYY）同屬胰腺多肽家族的成員，二者的一級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)具有高度同源性。由于其可與某些NPY 的Y 受體亞型結(jié)合，因此超生理劑量PYY 給藥可能會(huì)模擬NPY 的功能。腸內(nèi)分泌L 細(xì)胞可分泌PYY到腸道管腔和循環(huán)血液中，作為一種飽腹信號(hào)，減少機(jī)體的食物攝入量，并引發(fā)胃腸道運(yùn)動(dòng)減慢，腸細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收增加。在CNS 和胃腸道中，PYY 作為神經(jīng)遞質(zhì)和體液因子發(fā)揮作用。當(dāng)前，在大腦的下丘腦和皮層、邊緣系統(tǒng)均發(fā)現(xiàn)PYY 分布?；蚯贸∈笱芯勘砻?，雌性和雄性NPY-/-和PYY-/-小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中抑郁行為增強(qiáng)，NPY 和PYY 參與調(diào)節(jié)結(jié)腸炎誘發(fā)的焦慮和抑郁行為（Painsipp et al.，2011）。與健康個(gè)體相比，伴體重下降的抑郁患者空腹血漿PYY 水平增加，但空腹血漿ghrelin、酰化ghrelin 和BDNF 水平無顯著性改變（Gimenez-Palop et al.，2012）。另有研究表明，腦脊液NPY 和PYY 分別作為重度抑郁癥和精神分裂癥的標(biāo)記物，精神分裂癥患者腦脊液中PYY 濃度降低，使用抗精神病藥物治療不會(huì)影響腦脊液中PYY 的水平，這可能反映了PYY 的合成、轉(zhuǎn)換或降解異常（Widerlov et al.，1988）。這些研究結(jié)果提示，PYY 具有抗抑郁作用，PYY 的缺失可能會(huì)增強(qiáng)抑郁樣行為，進(jìn)一步支持了腦腸肽可以影響情感情緒行為的觀點(diǎn)。

胃泌素釋放肽（GRP）被認(rèn)為參與或介導(dǎo)了應(yīng)激反應(yīng)，一般通過與G 蛋白偶聯(lián)受體超家族成員GRP 受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效用。GRP 及其受體廣泛分布于哺乳動(dòng)物的大腦和胃腸道，其中，腦內(nèi)在下丘腦、海馬、杏仁核等應(yīng)激相關(guān)腦區(qū)表達(dá)較高。藥理學(xué)和遺傳學(xué)研究表明，嚙齒類動(dòng)物的海馬背側(cè)和杏仁核等腦區(qū)GRP 信號(hào)可調(diào)節(jié)突觸可塑性并與抑郁、焦慮、精神分裂癥、孤獨(dú)癥的行為改變相關(guān)（Roesler et al.，2006）。已有研究表明，自殺死亡的抑郁患者腦內(nèi)GRP 表達(dá)紊亂（Merali et al.，2006）。在應(yīng)激條件下，腦內(nèi)GRP 水平顯著升高；系統(tǒng)給藥或側(cè)腦室注射GRP或受體激動(dòng)劑后，可產(chǎn)生類似于應(yīng)激引起的神經(jīng)內(nèi)分泌和行為學(xué)改變，這種作用可被GRP 受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)，提示GRP 信號(hào)通路可以作為治療應(yīng)激相關(guān)疾病的靶標(biāo)（Merali et al.，2002）。Yao 等（2016）發(fā)現(xiàn)，3 周慢性應(yīng)激小鼠海馬GRP 受體mRNA 和蛋白表達(dá)升高；腹腔注射氟西汀3 周顯著逆轉(zhuǎn)這一指標(biāo)，提示GRP 受體可能介導(dǎo)了氟西汀的抗抑郁作用。Monje 等（2011）研究發(fā)現(xiàn)，GRP 受體敲除小鼠在強(qiáng)迫游泳和糖水實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出抑郁樣行為增加，微陣列分析顯示BLA 中幾種糖皮質(zhì)激素反應(yīng)的相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，提示GRP 受體敲除引起糖皮質(zhì)激素信號(hào)不足可能誘發(fā)抑郁行為。Merali 等（2009）的另一研究表明應(yīng)激暴露增加GRP 的表達(dá)，刺激垂體釋放ACTH，進(jìn)而可能介導(dǎo)ACTH 釋放激素應(yīng)激反應(yīng)，提示應(yīng)激引發(fā)的GRP 表達(dá)升高，并能夠激活HPA 軸。Garrido 等（2002）研究發(fā)現(xiàn)，束縛應(yīng)激增加PVN 應(yīng)激激素ACTH 和皮質(zhì)醇的升高以及5-HT活性，側(cè)腦室注射GRP 可產(chǎn)生類似效應(yīng)，而GRP 受體拮抗劑阻斷5-HT 能神經(jīng)元活化和應(yīng)激激素升高。綜上，GRP及其受體參與調(diào)節(jié)應(yīng)激條件下5-HT 能神經(jīng)元活性、ACTH 和皮質(zhì)酮水平/HPA 軸活性。

當(dāng)前研究表明，運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)PYY 和GRP 表達(dá)。關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)PYY 的影響，有限的研究得出了相對(duì)一致的結(jié)論。從運(yùn)動(dòng)方式上，抗阻和有氧運(yùn)動(dòng)均可增加血漿PYY 濃度，且這種增加在運(yùn)動(dòng)期間及運(yùn)動(dòng)后短時(shí)間內(nèi)均有發(fā)現(xiàn)（Li et al.，2011）。從運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間上，短期和長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)均增加血漿PYY 濃度。從運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度上，血液PYY 的增加水平取決于運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度（Ueda et al.，2009）。GRP 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，健康個(gè)體運(yùn)動(dòng)后循環(huán)GRP 水平幾乎無顯著變化（Nicholls et al.，1992）。2 周自主跑輪運(yùn)動(dòng)下調(diào)野生小鼠和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶IIα 雜合子敲除小鼠GRP mRNA 水平，同時(shí)上調(diào)野生小鼠海馬DG 區(qū)細(xì)胞增殖，提示運(yùn)動(dòng)維持神經(jīng)元生存和發(fā)育可能依賴于GRP 信號(hào)（Walton et al.，2014）。總之，運(yùn)動(dòng)對(duì)PPY 和GRP 的影響與運(yùn)動(dòng)方式、時(shí)間及受試者的個(gè)體因素有關(guān)，還有待于證實(shí)運(yùn)動(dòng)改善抑郁行為與糾正紊亂表達(dá)的PPY、GRP 有關(guān)。

需注意的是，除腦腸肽外，腸道微生物是腦-腸軸的重要組成部分，并可通過調(diào)控血腦屏障，進(jìn)而影響腦腸肽介導(dǎo)的外周與中樞之間傳遞信息。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥、雙相情感障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙及自閉癥譜系障礙等多種心理疾病患者，其腸道微生物群的組成發(fā)生顯著變化。而服用含乳酸桿菌和雙歧桿菌的益生菌后，健康人群和抑郁患者均顯示改善抑郁、焦慮和認(rèn)知功能。腸道微生物通過多種途徑與大腦進(jìn)行“crosstalk”，其中包括HPA 軸、免疫調(diào)節(jié)、色氨酸代謝以及各種神經(jīng)活性化合物的產(chǎn)生。有研究表明，增強(qiáng)體力活動(dòng)可以增加機(jī)體有益菌群種類的豐度，且運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道微生物群組成和身體成分的影響可能取決于運(yùn)動(dòng)開始時(shí)機(jī)體所處的發(fā)育階段。例如，與成年雄性大鼠相比，運(yùn)動(dòng)對(duì)未成年大鼠腸道微生物組成和瘦體重的改變更有效（Mika et al.，2015）。基于運(yùn)動(dòng)能夠改善健康個(gè)體、肥胖人群/動(dòng)物模型腸道菌群組成（Allen et al.，2018；Campbell et al.，2016），未來研究需進(jìn)一步闡明腸道微生物在運(yùn)動(dòng)抗抑郁中的作用及機(jī)制，并在大規(guī)模臨床和臨床前實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證。

5 總結(jié)

各種形式的應(yīng)激可使腦腸肽的分泌、釋放紊亂，進(jìn)而影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平、HPA 軸活性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)和神經(jīng)可塑性、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)毒害物質(zhì)代謝、表觀遺傳等，參與抑郁的發(fā)生發(fā)展。運(yùn)動(dòng)可糾正外周或中樞腦腸肽的異常表達(dá)，伴隨抑郁行為的改善。因此腦腸肽可能是運(yùn)動(dòng)抗抑郁的重要中介因子。本文綜述了ghrelin、NPY、CCK、PYY、GRP 與抑郁癥之間的相關(guān)性，并闡釋了其介導(dǎo)抑郁的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制（圖1）。遺憾的是，以當(dāng)前被廣泛接受的抑郁假說為藥物靶點(diǎn)開發(fā)的新藥出現(xiàn)較大藥物抗性和副作用，且仍缺乏特定抑郁亞型的有效治療手段。基于“腦-腸互動(dòng)”理論以及腦腸肽在胃腸道和大腦中均扮演重要角色，尤其針對(duì)抑郁伴功能性胃腸道疾病或抑郁伴代謝性疾病這類“抑郁亞型”，本文提出抑郁的“腦腸肽紊亂假說”，有助于更好地闡釋抑郁癥狀的多樣性、復(fù)雜性和異質(zhì)性。運(yùn)動(dòng)對(duì)某些腦腸肽的調(diào)節(jié)作用仍不清晰或尚存爭(zhēng)議，有待后續(xù)使用新的動(dòng)物模型或研究技術(shù)（如新的體內(nèi)成像技術(shù)）進(jìn)一步明確腦腸肽及其受體的腦區(qū)特異性表達(dá)/活性。

6 展望

雖然現(xiàn)有研究支持腦腸肽在運(yùn)動(dòng)抗抑郁中發(fā)揮重要作用，關(guān)于抑郁的“腦腸肽紊亂假說”，仍有以下問題值得進(jìn)一步明確或深入探究：1）應(yīng)激或抑郁時(shí)，與情感調(diào)節(jié)高度相關(guān)的腦區(qū)、循環(huán)血液、胃腸道的腦腸肽表達(dá)是否會(huì)發(fā)生一致性改變？參與抑郁發(fā)病機(jī)制的腦腸肽是腦組織原位產(chǎn)生、原位在腦組織發(fā)揮作用，還是胃腸道源性通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用？2）腦腸肽也是調(diào)節(jié)食物攝取的重要胃腸激素，在腦腸軸調(diào)控?cái)z食行為中起關(guān)鍵作用。ghrelin、NPY、CCK 等能夠調(diào)節(jié)食欲、體重，提示其可能成為肥胖與抑郁共病機(jī)制的中介分子，但這一觀點(diǎn)有待于通過藥理學(xué)或基因工具等手段驗(yàn)證；3）在調(diào)節(jié)攝食行為中，NPY 是增食欲素，CCK 是抑食欲素。在應(yīng)激反應(yīng)中，NPY 是應(yīng)激復(fù)原因子，CCK 與應(yīng)激損傷相關(guān)，已有研究證明NPY 及其受體參與CCK-4 的致抑郁作用，提示二者在調(diào)控抑郁行為中存在拮抗關(guān)系。那么，各種腦腸肽之間是否存在相互調(diào)節(jié)作用（協(xié)同或拮抗）？4）不同的運(yùn)動(dòng)方式、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間對(duì)抑郁人群和動(dòng)物模型的腦腸肽水平影響如何？5）CNS 腦腸肽的不同受體亞型可能對(duì)其表達(dá)/活性的影響不同，可能是治療抑郁的潛在靶點(diǎn)，因此未來研究應(yīng)將腦腸肽及其受體作為整體探討。

圖1 基于“腦-腸互動(dòng)”理論探討腦腸肽在運(yùn)動(dòng)抗抑郁中的作用機(jī)制Figure 1. The Roles and Mechanisms of Brain-Gut Peptides in the Antidepressant Effects of Exercise Based on the“Brain-Gut Interaction”Theory

越來越多的學(xué)者認(rèn)識(shí)到大腦與胃腸道之間的相互作用可能在人類的健康和行為中扮演著重要的角色。腦腸肽能夠以自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌的方式在胃腸道和大腦發(fā)揮廣泛的調(diào)節(jié)作用。運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)體各器官分泌的因子，可成為不同器官之間“crosstalk”的中介分子以調(diào)節(jié)機(jī)體的功能，其本質(zhì)是基于整合生理學(xué)的觀點(diǎn)揭示運(yùn)動(dòng)促進(jìn)健康機(jī)理的最新理論。運(yùn)動(dòng)對(duì)腦腸軸及其相關(guān)腦腸肽的調(diào)控作用可部分解釋運(yùn)動(dòng)抗抑郁的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。未來的研究基于“多因子網(wǎng)絡(luò)”闡釋運(yùn)動(dòng)抗抑郁的作用機(jī)制將成為一種科學(xué)范式。