寇久社，張 歡，張保平，張 鴻，李 敏，王 丹

陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院(咸陽 712000)

大骨節(jié)病(Kashin-beck disease,KBD)是一種慢性骨關(guān)節(jié)變形的地方病，主要發(fā)生于兒童管狀骨干骺端閉合以前的四肢骺軟骨、骺板軟骨以及關(guān)節(jié)軟骨，使其變性和深層細(xì)胞壞死，是我國主要的地方病之一。1849年由俄羅斯人首先報道，其后由卡辛和貝克進行了較為系統(tǒng)的研究，所以國際上把大骨節(jié)病也叫做卡辛-貝克病。本病在我國的分布主要從東北到西南，常好發(fā)于5～13歲的兒童[1]。病理改變以軟骨深層細(xì)胞壞死、過度凋亡及終末分化障礙為特征[2]，至成年人后多發(fā)展為繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎，是骨關(guān)節(jié)病(Osteoarthritis，OA)的一個特殊類型[3]。雖然本病的發(fā)展已有將近200年歷史，但時至今日其病因及發(fā)病機理仍不十分確定，筆者分析了近10年的文獻，梳理出中西醫(yī)對本病的研究進展，旨在為進一步的研究做好鋪墊工作。

1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對KBD的研究

1.1 KBD的病因研究

1.1.1 糧食真菌毒素學(xué)說：以糧食T-2中毒說為代表。T-2毒素屬單端孢霉烯族毒素，毒性強且性質(zhì)穩(wěn)定，普通的食物加工過程難以清除。有研究者[4]檢測西藏地區(qū)大麥T-2毒素,結(jié)果發(fā)現(xiàn)76%大麥中有T-2毒素污染。ZHU等[5]最新研究發(fā)現(xiàn)與磷脂和氨基酸代謝有關(guān)的八種代謝物已被確認(rèn)與T-2毒素所致關(guān)節(jié)軟骨破壞有關(guān)。WANG等[6]的最新研究發(fā)現(xiàn)大骨節(jié)病的發(fā)病機理是由于T-2毒素誘導(dǎo)Wnt/β信號通路導(dǎo)致軟骨細(xì)胞破壞引起的。但是，畢華銀等在陜西KBD病區(qū)小麥及其面粉中未檢出T-2毒素[7]。而非病區(qū)的北京市七大糧庫小麥樣品中T-2毒素檢測陽性率達(dá)58.8%[8]。說明單純的認(rèn)為糧食T-2毒素為致病因素缺乏可靠的證據(jù)。

1.1.2 生物地球化學(xué)說：主要指低硒學(xué)說，KBD病區(qū)大多數(shù)人(>50%)血清硒含量少于3μg/L[9]，硒(Se-lenium,Se)是人體必需的微量元素之一，具有維護細(xì)胞膜穩(wěn)定性、消除自由基、脂質(zhì)過氧化物[10]，以及增強人體免疫力的作用，長期缺硒時由于人體免疫力的降低易導(dǎo)致一些病毒及病菌的侵染，長期嚴(yán)重缺硒及由此引起一些病毒及病菌的侵染容易誘發(fā)克山病、大骨節(jié)病等疾?。涣碛醒芯拷Y(jié)果表明補硒可改善軟骨基質(zhì)生化代謝[11]。適當(dāng)補硒作為大骨節(jié)病防治工作的一條途徑已被廣泛用于臨床。

除Se外，最新的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)鋅可能在KBD的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用，盡管其機制還不十分清楚，但是已經(jīng)證實Zn2+可以幫助修復(fù)KBD患者的過敏性病變[12]。

1.1.3 飲用水有機物中毒學(xué)說：1967年日本學(xué)者Noguchi認(rèn)為大骨節(jié)病病區(qū)飲用水中提取的阿魏酸、對羥基桂皮酸、黃腐酸是大骨節(jié)病的致病因子[13]。有研究表明黃腐酸對骨和軟骨均具有明顯的毒害作用[14]。但近年來黃腐酸在臨床上作為藥物治療疾病[15]，療效明顯，這就與黃腐酸致KBD這一假說相背。另外，有研究者發(fā)現(xiàn)在黃腐酸+病糧雙重作用下才會出現(xiàn)類似于KBD的病理改變[16]。因此飲用水中有機物中毒學(xué)說是否可成為單獨的致病因素還需進一步研究與驗證。

1.1.4 復(fù)合病因?qū)W說該學(xué)說:認(rèn)為KBD的發(fā)病是在環(huán)境條件下生物致病因子復(fù)合致病，比如低Se狀態(tài)下人免疫系統(tǒng)被破壞，此時一種機會致病性病毒-人細(xì)小病毒B19就會導(dǎo)致KBD發(fā)生[17]。劉慧中等研究發(fā)現(xiàn)[18]，低Se和T-2毒素共同作用使得脂質(zhì)過氧化紊亂加速軟骨基質(zhì)降解過程，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞死亡。

人類研究KBD將近200年，到目前為止本病的病因仍不十分明確，學(xué)說眾多，或許本病在發(fā)病原因上并不僅僅是單一的致病因素，多種致病因素共同作用，再加上地區(qū)差異、人群差異、遺傳差異等。相信隨著科學(xué)的不斷發(fā)展，本病的病因會越來越清晰。

1.2 KBD的發(fā)病機制認(rèn)識

1.2.1 細(xì)胞凋亡與KBD：劉江濤等[19]研究發(fā)現(xiàn)KBD患者細(xì)胞凋亡率與正常人群之間存在顯著差異性；張風(fēng)娥等[20]研究表明KBD患者PA-kt蛋白高表達(dá)故認(rèn)為KBD患者的軟骨損傷及病情進展與軟骨細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。

1.2.2 細(xì)胞因子與KBD：張強等[21]對青海省KBD病區(qū)患者的血清進行分析發(fā)現(xiàn)，NO、TNF-α、IL-1β含量升高而HA含量降低。TNF-α、IL-1β促進關(guān)節(jié)軟骨的破壞。Zhou等[22]臨床研究顯示低硒+T-2毒素共同作用使得大鼠血清中IL-1β和TNF-α含量明顯增高。故認(rèn)為KBD的發(fā)病存在多種細(xì)胞因子共同作用。

1.2.3 基因多態(tài)性與KBD：Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，ABI3BP基因為KBD的新型易感基因。Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)KBD患者存在基因調(diào)節(jié)異常，這些異常的基因共同參與骨關(guān)節(jié)組織細(xì)胞的免疫、凋亡、代謝等病理改變過程。Lv等[25]對陜西省麟游縣KBD患者進行調(diào)查，推測KBD的發(fā)展可能需要至少1個以上的突變基因。以上結(jié)果表明KBD家族聚集可能是環(huán)境因素及易感基因因素共同作用的結(jié)果。

1.3 KBD的治療進展

KBD的病因尚未十分明確，因此目前除對病區(qū)人群進行改水、吃雜、移民搬遷等措施外，西醫(yī)治療主要是對癥治療和手術(shù)治療。

1.3.1 抗炎鎮(zhèn)痛: 抗炎鎮(zhèn)痛藥具有明顯的緩解疼痛，改善癥狀的作用，主要包括對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎藥，張學(xué)成[26]對280 例成人大骨節(jié)病患者給予乙酰氨基酚+VitC治療6個月，有效率為100%。劉偉等[27]用美洛昔康治療成人KBD，1個月后發(fā)現(xiàn)不同年齡段、不同性別的患者視覺模擬量表較治療前均有顯著改善(P<0.05)，6個月后總有效率為 97.5% (39/40)。

1.3.2 軟骨保護劑:這一類藥物主要是硫酸軟骨素和氨基葡萄糖。蒙繼清[28]用硫酸軟骨素治療150例成人KBD患者，總效率為87.33%，顯著高于對照組，并且治療后治療組WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分中僵硬指數(shù)及疼痛指數(shù)均低于對照組，表明硫酸軟骨素能更好的改善患者的疼痛癥狀及關(guān)節(jié)運動功能，且無明顯副作用。氨基葡萄糖既參與參與軟骨基質(zhì)中透明質(zhì)酸和聚氨基葡萄糖的合成，維持軟骨代謝平衡[29]，還有抑制炎癥反應(yīng)的作用，抑制代謝酶的激活，清除自由基等作用，以減輕軟骨損傷。

1.3.3 透明質(zhì)酸: 高宗強等[30]觀察透明質(zhì)酸對體外培養(yǎng)的KBD和骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞透明質(zhì)酸合成酶2mRNA表達(dá)的影響，結(jié)果表明退變的KBD軟骨細(xì)胞合成透明質(zhì)酸能力下降；應(yīng)用外源性透明質(zhì)酸后，有增加軟骨細(xì)胞自身透明質(zhì)酸合成的趨勢。劉麗軍等[31]認(rèn)為透明質(zhì)酸緩解臨床癥狀的作用可能與其潤滑關(guān)節(jié)、降低血清中炎性因子水平的作用有關(guān)。

1.3.4 有機鎵膠囊: 鄭路等[32]研制“有機鎵膠囊”用于治療成大大骨節(jié)病效果顯著，尤其具有良好的鎮(zhèn)痛效果，且無毒副作用，說明鎵具有修復(fù)和改善KBD關(guān)節(jié)病變的功能。

1.3.5 中藥制劑 :劉煥等[33]用硫酸鈉聯(lián)合中藥秦息痛治療膝關(guān)節(jié)疼痛為主的大骨節(jié)病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，結(jié)果治療5周后患者臨床癥狀及血沉、C反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)改善均優(yōu)于單純玻璃酸鈉和單純秦息痛組。李旗等[34]使用中醫(yī)藥二聯(lián)療法(中藥口服劑中藥離子導(dǎo)入)治療成人大骨節(jié)病總有效率79.41%明顯高于對照組。成都中醫(yī)藥大學(xué)、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院研制出的大骨節(jié)系列藥方治療成人大骨節(jié)病療效顯著[35]。

1.3.6 手術(shù)治療:大骨節(jié)病晚期常出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)畸形、骨性強直，甚至周圍軟組織攣縮，嚴(yán)重者致使患者生活不能自理，對此臨床中可采用全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)[36]；還有術(shù)者對于踝關(guān)節(jié)病變者行滑膜切除術(shù)、游離體取出、軟骨休整、骨贅磨除，減輕疼痛，解除絞鎖，改善功能，延緩疾病進展[37]。

2《金匱要略》對歷節(jié)病的認(rèn)識漢代張仲景承襲《黃帝內(nèi)經(jīng)》對于痹證的認(rèn)識，在《金匱要略》中設(shè)立了歷節(jié)病專篇，首次闡發(fā)其病因病機及論治規(guī)律?！督饏T要略·中風(fēng)歷節(jié)病篇》中原文“諸肢節(jié)疼痛，身體魁贏，腳腫如脫，頭眩短氣，溫溫欲吐，桂枝芍藥知母湯主之?！泵鞔_指出具有關(guān)節(jié)腫痛變形的疾病謂之歷節(jié)病。歷，有遍歷、遍布之義；節(jié)，指的是關(guān)節(jié)、骨節(jié)；因此，“歷節(jié)”顧名思義即疼痛遍歷關(guān)節(jié)。臨床中KBD與歷節(jié)病有其相似之處，筆者將從《金匱要略》中對歷節(jié)病的病因病機、治療等認(rèn)識角度出發(fā)進行梳理，探明二者之間的聯(lián)系，以期探討大骨節(jié)病的中醫(yī)治療方案。

2.1 歷節(jié)病的病因 張仲景在《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病》篇中詳細(xì)論述了歷節(jié)病的病因病機。總的來講，不外“水寒血敗”，水寒為外感受風(fēng)寒濕邪，包括觸冒風(fēng)冷、居處潮濕、露天就寢、雨淋等；血敗則責(zé)之于肝腎陰虧、濕熱蘊胃、陰血虧虛、陽氣不足等內(nèi)在因素。然而內(nèi)因是主要因素，若正氣存內(nèi)，則邪不可干。以下將結(jié)合原文分別對病因病機進行論述：

原文第四條“寸口脈沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即主腎，弱即為肝。汗出入水中，如水傷心，歷節(jié)黃汗出，故曰歷節(jié)”。血痹于下，則營氣不能上承，故脈弱，水氣盛則陽氣不升，故脈沉。此證以濕留關(guān)節(jié)為大綱，關(guān)節(jié)為筋與骨交會之所，寒濕傷筋，故筋痛，傷骨故骨痛；肝主筋，血不行則筋痹，腎主骨，髓日敗故骨痹，肝腎不足而脈之沉弱應(yīng)之。汗出入水中，理解為人身之汗孔，隨肺氣而張發(fā)，當(dāng)汗孔開泄之時，水漬于外(觸冒風(fēng)冷、居處潮濕、露天就寢、雨淋等)，若體內(nèi)正氣抵御，則涓滴不能滲入，之所以發(fā)病者，乃內(nèi)因正氣不足，當(dāng)涼者浸灌于外，皮中汗液悉化寒水，水寒則傷血，因心為主血之藏，故師曰“如水傷心”。水濕滲入關(guān)節(jié)阻礙氣血運行，所以歷節(jié)痛，太陽標(biāo)熱郁而欲出，故關(guān)節(jié)周圍發(fā)黃汗。本條乃第一因，總結(jié)為肝腎陰虧，陽氣不足，外感風(fēng)寒濕邪。

原文第五、六條“趺陽脈浮而滑，滑則谷氣實，浮則汗自出。太陰脈浮而弱，弱則血不足，浮則為風(fēng)，風(fēng)血相摶，即疼痛如掣。”趺陽脈浮而滑，浮為陽氣外出，滑則為谷氣實，浮則汗自出，外汗出而內(nèi)有宿食豈不為陽明腑實證，故此條需與下條原文結(jié)合分析，下條太陰脈實則指寸口脈，寸口脈即為手太陰肺經(jīng)脈，寸口脈浮為風(fēng)，弱為血虛，風(fēng)氣著于肌理，谷氣盛實于內(nèi)則胃有蘊熱，濕熱蒸于內(nèi)，而腑濁不行，故見趺陽脈浮滑，脾主四肢，為統(tǒng)血之臟，濕熱蘊于胃，則脾陽不達(dá)于四肢，于是營血內(nèi)停，故脈見浮弱，風(fēng)束于外，濕不得泄，濕與血并，遂成陰寒，流于關(guān)節(jié)，故見疼痛如掣。本條乃第二因，總結(jié)為胃有蘊熱，脾氣虧虛，風(fēng)邪外襲。

原文第七條“盛人脈澀小，短氣，自汗出，歷節(jié)痛，不可屈伸，此皆飲酒汗出當(dāng)風(fēng)所致”，身體盛壯結(jié)實之人，當(dāng)多氣多血，脈當(dāng)浮滑而大，今反見澀小者，知胖人多濕，濕勝而脾陽不達(dá)所致。短氣者乃因酒濕傷肺。自汗者乃風(fēng)主泄也。汗本太陽寒水，隨陽而出，現(xiàn)瘀濕內(nèi)停，則寒濕不隨汗解，未盡之魄汗，一受外風(fēng)，遂與濕并而流入關(guān)節(jié)，故手足關(guān)節(jié)疼痛不可屈伸。本條乃第三因，即陽虛濕盛，外感風(fēng)邪。

原文第九條“味酸則傷筋，筋傷則緩，名曰泄。咸則傷骨，骨傷則痿，名曰枯。枯泄相摶，名曰斷泄。營氣不通，衛(wèi)不獨行，營衛(wèi)俱微，三焦無所御，四屬斷絕，身體羸瘦，獨足腫大。黃汗出，脛冷。假令發(fā)熱，便為歷節(jié)也”。酸味本能補肝，使其疏泄調(diào)達(dá)而無郁塞脹痛之病，但若味過于酸，則疏泄太過，久且不足以養(yǎng)筋，而筋為之緩，病在血液旁泄，故名曰泄。咸味雖能益腎，過食咸味又反傷腎，津液灼爍太甚，髓不足以充骨，骨為之痿，精髓內(nèi)枯，故名曰枯。血虛精燥，津液虧損，汗液不能達(dá)于肌表，故曰斷泄。營氣不通，衛(wèi)不獨行，則陰弱而陽亦微，腎陽不能統(tǒng)攝水道，故曰三焦無所御。肝陰不能養(yǎng)筋，故四屬斷絕。血虛而寒濕在下，故身體羸瘦而獨足腫大。本條乃第四因，即過食酸咸，傷及肝腎，陰血虧損，血虛濕盛。

2.2 歷節(jié)病的治療 《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病篇》中有兩條原文論述了風(fēng)濕歷節(jié)和寒濕歷節(jié)。分別以桂枝芍藥知母湯祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒和烏頭湯溫經(jīng)散寒、除濕止痛。

2.2.1 桂枝芍藥知母湯：原文第八條“諸肢節(jié)疼痛，身體尪羸，腳腫如脫，頭眩，短氣，溫溫欲吐，桂枝芍藥知母湯主之”。歷節(jié)病大率起于皮毛肌腠，陽氣不能外達(dá)，寒濕遂留于關(guān)節(jié)，此即肢節(jié)疼痛所由來，所謂不通則痛。身體尫羸者，統(tǒng)血之臟久虛，不能營養(yǎng)分肉也。腳腫如脫者寒濕下注之象也。頭眩為血虛，氣短為濕勝，獨胃中尚有浮熱，故溫溫欲吐。方中主治欲吐，余桂、芍、甘草、生姜以通陽而解肌，麻、附、術(shù)以開表祛濕，防風(fēng)以祛風(fēng)。全方通陽解肌、祛風(fēng)除濕，兼補虛扶正。夏聰敏等[38]探討桂枝芍藥知母湯治療骨性關(guān)節(jié)炎的分子機制結(jié)果表明桂枝芍藥知母湯通過促進關(guān)節(jié)軟骨生長、修復(fù)和代謝、參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和抵抗氧化應(yīng)激、抗炎和調(diào)節(jié)全身其他免疫系統(tǒng)來干預(yù)關(guān)節(jié)軟骨-骨的動態(tài)平衡。

2.2.2 烏頭湯:原文第十條“病歷節(jié)不可屈伸，疼痛，烏頭湯主之”。歷節(jié)一證，寒濕痹于關(guān)節(jié)，陽氣痹于肌表。陰痹而陽欲外泄，則熱發(fā)而黃汗出。陽痹而寒濕阻于筋脈，則疼痛不可屈伸，此為陰寒重癥。徐暉[39]用烏頭湯加減治療寒痹型膝骨性關(guān)節(jié)炎60例，總有效率88.3%，結(jié)果表明本方有祛風(fēng)濕溫通經(jīng)絡(luò)止痛之功。

總結(jié)《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病篇》中的條文，歷節(jié)病病位在骨關(guān)節(jié)，與肝脾腎有關(guān)，病因為“水寒血敗”，內(nèi)因為“血敗”責(zé)之于肝腎陰虧、濕熱蘊胃、陰血虧虛、陽氣不足等；外因為“水寒”即外感受風(fēng)寒濕邪。分為風(fēng)濕歷節(jié)和寒濕歷節(jié)，治療分別以桂枝芍藥知母湯祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒和烏頭湯溫經(jīng)散寒、除濕止痛。

3展 望綜上所述，首先從大骨節(jié)病的地理分布來看，其病區(qū)均地勢高、氣候寒冷、早年居住環(huán)境潮濕，以陜西病區(qū)來說，上世紀(jì)50、60年代以前當(dāng)?shù)鼐用褚员晨可狡妈彾炊拥母G洞生活為主，這些就奠定了風(fēng)、寒、濕的外在因素；經(jīng)濟落后、飲食單一、喜食酸咸、飲用水源不潔等易導(dǎo)致人們脾胃損傷，對妊娠婦女而言自身脾胃損傷加之孕期營養(yǎng)不足最易導(dǎo)致胎元先天失養(yǎng)，腎為先天之本，這就為腎虛種下了因；脾腎兩虛，土虛肝木不長，精血不生，加之外因風(fēng)氣太過，終致腎、肝、脾虛弱，腎虛陽氣不足、衛(wèi)外不固，機體易受風(fēng)寒濕三氣攻擊；陰血虧損，血虛濕盛，寒濕下注，故見身體瘦弱、病變關(guān)節(jié)腫大變形疼痛?？梢娭賻熕缘臍v節(jié)病從病因病機、臨床表現(xiàn)上均與大骨節(jié)病有高度相近之處，因此我們發(fā)掘仲師治療歷節(jié)病的心得運用于大骨節(jié)病的治療，以期造福大骨節(jié)病患者。