楊雄 安能 楊瑞 李杰 劉春雨

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院尿石癥治療中心，天津市泌尿外科研究所（天津300211）

在世界范圍內(nèi)，泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)病率正在逐年升高[1]。根據(jù)2017年最新的系統(tǒng)評(píng)估中國(guó)大陸泌尿系統(tǒng)結(jié)石流行病學(xué)的研究顯示1991-2000年，2001-2010年和2011年至今我國(guó)泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)病率分別為5.95%、8.86%和10.63%，呈現(xiàn)顯著上升的趨勢(shì)[2]。糖尿病是全球最主要的慢性非傳染性疾病之一，而我國(guó)是全球糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家[3]。作為全身代謝性疾病，糖尿病可導(dǎo)致機(jī)體多系統(tǒng)、多臟器發(fā)生病變。泌尿系統(tǒng)結(jié)石也是代謝性疾病的一種[4]，近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)糖尿病與泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)生存在著密切關(guān)系：一方面糖尿病可能是泌尿系統(tǒng)結(jié)石的致病因素，影響泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)生和發(fā)展[5-6]；另一方面泌尿系統(tǒng)結(jié)石的某些治療手段也會(huì)影響糖尿病的發(fā)生[7-8]，且合并糖尿病的泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者更易發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染，造成腎臟損害，嚴(yán)重者可導(dǎo)致尿源性膿毒血癥，危及生命[9-10]。因此，本文主要對(duì)近年糖尿病和泌尿系統(tǒng)結(jié)石之間關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。

1 糖尿病合并泌尿系統(tǒng)結(jié)石的相關(guān)性研究

近年來(lái)，在世界范圍內(nèi)隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，無(wú)論是泌尿系統(tǒng)結(jié)石還是糖尿病，同為代謝性疾病，它們的發(fā)病率都在逐漸增高，因此，越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注兩者之間的相關(guān)性。一項(xiàng)納入200 000例的隊(duì)列研究顯示，無(wú)論是在老年女性組、青年女性組還是男性組，糖尿病都是泌尿系統(tǒng)結(jié)石的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究者提示胰島素抵抗可能在其中發(fā)揮一定的作用[11]。一項(xiàng)為期19年納入3 561例泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病、肥胖和高血壓都與泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)病密切相關(guān)，而糖尿病是尿酸結(jié)石發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與非糖尿病患者6%的發(fā)病率相比，糖尿病患者尿酸結(jié)石的發(fā)病率為29%，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。LIU等[13]在一項(xiàng)關(guān)于糖尿病和泌尿系統(tǒng)結(jié)石發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的薈萃研究中提示糖尿病與泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)病密切相關(guān)，該項(xiàng)研究共納入了3項(xiàng)病例對(duì)照研究和4項(xiàng)隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者相比非糖尿病患者，泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)病率顯著增高，而女性糖尿病患者比男性更易發(fā)生泌尿系統(tǒng)結(jié)石。AUNE等[14]在2018年最新的薈萃研究中，對(duì)糖尿病、肥胖和體力活動(dòng)與腎結(jié)石發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性再次進(jìn)行了分析，該研究納入10項(xiàng)隊(duì)列研究總計(jì)666 715例，研究證實(shí)糖尿病患者腎結(jié)石的發(fā)病率顯著高于非糖尿病患者，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，糖尿病不僅會(huì)影響泌尿系結(jié)石的初次發(fā)病，也會(huì)影響泌尿系結(jié)石的復(fù)發(fā)。在一項(xiàng)2019年最新的回顧性研究中，研究者發(fā)現(xiàn)在反復(fù)復(fù)發(fā)的泌尿系結(jié)石患者中，高血糖和糖尿病患者的比例高達(dá)43.8%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。近來(lái)，有研究表明空腹血糖與糖化血紅蛋白的控制同樣也會(huì)影響到糖尿病患者泌尿系結(jié)石的發(fā)病率，當(dāng)空腹血糖在100～126 mg/dL之間時(shí)，雖然這也會(huì)促進(jìn)泌尿系結(jié)石的發(fā)病，但比值比（OR）只有1.28（95%CI：0.95～ 1.72）；而當(dāng)空腹血糖＞126 mg/dL時(shí)，OR值會(huì)顯著增加到2.29（95%CI：1.68～ 3.12），此外，糖化血紅蛋白的這種變化更為顯著[16]。因此，良好的空腹血糖和糖化血紅蛋白的控制均可以減少糖尿病患者泌尿系結(jié)石的發(fā)病率[5，17]。糖尿病和泌尿系結(jié)石都作為代謝性疾病，當(dāng)兩者伴發(fā)時(shí)，機(jī)體也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)指標(biāo)的變化，DEVASIA等[18]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病伴發(fā)泌尿系結(jié)石的患者血清脂聯(lián)素水平顯著高于只患有糖尿病的患者，而尿液中鈣鹽和磷酸鹽的含量也較糖尿病非泌尿系結(jié)石患者顯著增高。另一項(xiàng)研究則證實(shí)，當(dāng)不伴發(fā)泌尿系結(jié)石時(shí)，糖尿病和非糖尿病患者的24 h尿液成分分析不存在顯著差異[19]。MACIOLE等[20]在對(duì)183例泌尿系結(jié)石患者進(jìn)行代謝評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，血糖控制不佳的糖尿病伴發(fā)泌尿系結(jié)石患者尿液pH值更低，尿酸鹽過(guò)飽和，更易發(fā)生尿酸結(jié)石，而血糖控制良好的糖尿病伴發(fā)泌尿系結(jié)石患者和非糖尿病泌尿系結(jié)石患者尿液相關(guān)指標(biāo)沒(méi)有顯著差異，尿酸結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯改善。雖然目前已經(jīng)有不少臨床研究開(kāi)始關(guān)注糖尿病和泌尿系統(tǒng)結(jié)石的相關(guān)性，但仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步論證。

2 糖尿病合并泌尿系統(tǒng)結(jié)石的潛在機(jī)制

雖然流行病學(xué)研究已經(jīng)初步證實(shí)了糖尿病會(huì)促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)病，而其潛在機(jī)制目前尚不清楚。既往研究表明，相對(duì)于非糖尿病患者，糖尿病患者的尿液pH值較低，這使得糖尿病患者尿酸結(jié)石的發(fā)病比例明顯增高[5，21]。造成這種現(xiàn)象的原因在于，2型糖尿病普遍存在胰島素抵抗，胰島素抵抗會(huì)減少腎臟NH4+的產(chǎn)生，減弱腎小管的Na+/H+交換，減少NH4+向腎小管管腔內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而降低尿液pH值，而尿酸在酸性環(huán)境中解離度減弱，而析出沉淀增加，這就容易形成尿酸結(jié)石[22]。在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)中造模24周的糖尿病大鼠模型其尿液pH值也比正常大鼠降低1.21，而尿液尿酸含量顯著增加1.92 mg/d。

然而，與非糖尿病患者類(lèi)似，草酸鈣結(jié)石仍然是糖尿病患者最為常見(jiàn)的泌尿系結(jié)石，約占其所有尿路結(jié)石的70%[21，23]。糖尿病患者代謝改變導(dǎo)致的尿液pH值降低只是從一定程度上影響了糖尿病患者不同結(jié)石成分的發(fā)病比例，并不能完全解釋糖尿病患者整體泌尿系統(tǒng)結(jié)石發(fā)病率增高的原因和機(jī)制，特別是作為其主體的草酸鈣腎結(jié)石發(fā)病的原因和確切機(jī)制尚不明確。有研究證實(shí)在高尿酸尿環(huán)境中，草酸鈣結(jié)石可能通過(guò)鹽析作用以尿酸為核心進(jìn)行異質(zhì)成核，進(jìn)而促進(jìn)草酸鈣結(jié)石的形成[24]。除了尿酸的影響，EISNER等[25]研究表明，與血糖正常的結(jié)石患者相比，糖尿病患者每日排泄草酸鹽的量高出6.43 mg，而這也是造成糖尿病患者尿液pH值偏低的另外一個(gè)原因。我國(guó)學(xué)者也研究證實(shí)空腹血糖增高是促進(jìn)草酸鈣結(jié)石復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素[26]。眾所周知，尿液中草酸鹽含量增加在草酸鈣結(jié)石形成中具有顯著的促進(jìn)作用，而草酸鹽的來(lái)源有兩種，一種是食物攝取，另一種是內(nèi)源性代謝合成。TAYLOR等[11]研究發(fā)現(xiàn)在限制患者的鈣和草酸鹽攝入后，糖尿病患者比非糖尿病患者仍然能夠排泄更多的尿草酸鹽，這可能與糖尿病患者在胃腸道能吸收更多的草酸鹽等因素有關(guān)。

除了內(nèi)源性代謝和重吸收對(duì)草酸鹽的影響，在細(xì)胞水平，高糖會(huì)誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[27]，而腎小管上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷在草酸鈣結(jié)石的成核、黏附、聚集等多方面促進(jìn)結(jié)石的形成。通過(guò)體內(nèi)和體外研究已經(jīng)證實(shí)，經(jīng)典的糖尿病口服治療藥物二甲雙胍會(huì)通過(guò)抗氧化機(jī)制和對(duì)炎癥因子的調(diào)節(jié)顯著抑制草酸鈣腎結(jié)石的形成[28-29]。此外，在正常情況下，腎小管上皮細(xì)胞自噬發(fā)生率較低，而在糖尿病動(dòng)物模型中，高血糖能夠誘導(dǎo)腎臟近曲小管上皮細(xì)胞和遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞自噬功能紊亂[30]。適度的自噬可以對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用，而過(guò)度自噬則進(jìn)一步對(duì)機(jī)體造成損傷。腎小管上皮細(xì)胞自噬過(guò)度的激活，會(huì)促進(jìn)炎癥因子的釋放，加重腎臟的損傷，最終促進(jìn)腎結(jié)石的形成[31]。當(dāng)然，除上述機(jī)制外，糖尿病患者所伴發(fā)的直接的脂質(zhì)毒性作用、低枸櫞酸尿、高鈣尿和糖尿病腎病患者的蛋白尿都會(huì)在結(jié)石的成核、黏附、聚集和生長(zhǎng)等不同環(huán)節(jié)上促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)病[13]。

3 糖尿病對(duì)泌尿系統(tǒng)結(jié)石治療的影響

我國(guó)最新的泌尿系統(tǒng)結(jié)石流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)腎結(jié)石的平均患病率高達(dá)5.8%[32]，年新發(fā)病率約為150～200/10萬(wàn)例，其中25%的患者需住院治療。近年來(lái)，針對(duì)泌尿系統(tǒng)結(jié)石的治療，各種腔內(nèi)技術(shù)取得很大的進(jìn)展，主要包括輸尿管硬、軟鏡取石，經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)（percutaneous nephrolithotripsy，PCNL），目前約90%以上的泌尿系統(tǒng)結(jié)石病例已不需作傳統(tǒng)的開(kāi)放式尿路取石手術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病使泌尿系統(tǒng)結(jié)石治療后的復(fù)發(fā)率增高，是非糖尿病結(jié)石患者的2 ～ 3.5倍[33-34]，結(jié)石反復(fù)發(fā)作會(huì)造成一系列代謝性腎損害（如草酸、胱氨酸及尿酸相關(guān)性腎病），致使患者腎功能下降[35]。更為嚴(yán)重的是，合并糖尿病的泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者術(shù)后還會(huì)造成一系列并發(fā)癥，如尿路梗阻、感染等，均會(huì)進(jìn)一步加重腎功能的損害，導(dǎo)致疾病向終末期腎病發(fā)展，最終面臨透析或腎移植[5，36]。糖尿病患者機(jī)體免疫力低，容易并發(fā)各種感染。在諸多感染中，泌尿系感染最常見(jiàn)[37]。糖尿病患者發(fā)生泌尿系感染是非糖尿病人群的1.53倍，且由于細(xì)菌耐藥可選擇的抗生素比較少，糖尿病患者耐藥菌感染的并發(fā)癥明顯高于非糖尿病患者[38]。泌尿系結(jié)石造成的梗阻會(huì)進(jìn)一步加重泌尿系感染的危害，而有研究證明，糖尿病是泌尿系統(tǒng)結(jié)石合并感染的高危因素[10]。糖尿病合并泌尿系統(tǒng)結(jié)石發(fā)生泌尿系感染后，如不及時(shí)治療，血糖控制、結(jié)石及感染三者會(huì)形成惡性循環(huán)[39]。隨著細(xì)菌代謝產(chǎn)物、毒素的吸收和擴(kuò)散，感染最終惡性進(jìn)展為全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、尿源性膿毒血癥（urosepsis）[40]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者并發(fā)尿源性膿毒血癥后腎功能損害大、病死率高[41]。術(shù)后SIRS是多器官功能障礙的發(fā)病基礎(chǔ)，是臨床上膿毒血癥的重要先兆信號(hào)，如果處置不當(dāng)可能引起感染性休克而危及生命。臨床病例研究表明，糖尿病是PCNL術(shù)后SIRS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于合并2型糖尿病的泌尿系結(jié)石患者，PCNL術(shù)后SIRS的出現(xiàn)與患者術(shù)前白細(xì)胞水平、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)前空腹血糖水平密切相關(guān)?；颊咝g(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)＞60 min，術(shù)前空腹血糖高，PCNL術(shù)后發(fā)生SIRS的風(fēng)險(xiǎn)隨之增高。從以上信息中得出結(jié)論：合并糖尿病的泌尿系結(jié)石患者術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，處置不當(dāng)可引起膿毒血癥甚至感染性休克危及生命。因此控制圍手術(shù)期患者的血糖，縮短手術(shù)時(shí)間，術(shù)前預(yù)防性抗生素的使用對(duì)該類(lèi)患者尤為關(guān)鍵。

直徑＜5 mm的輸尿管結(jié)石有68%的機(jī)率會(huì)自然排出，而直徑在5～10 mm的輸尿管結(jié)石自然排出的機(jī)率只有47%[42]。CHOI等[43]在對(duì)366例自然排石的泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者的臨床資料進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，糖尿病、結(jié)石大小和結(jié)石位置都會(huì)對(duì)泌尿系統(tǒng)結(jié)石的的自然排出產(chǎn)生顯著影響，相對(duì)于非糖尿病患者，糖尿病患者的排石失敗率要明顯增高，所以他們建議伴有糖尿病的泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者應(yīng)當(dāng)首選侵入性治療方式，如輸尿管鏡手術(shù)或體外沖擊波碎石術(shù)。在泌尿系統(tǒng)結(jié)石自然排石過(guò)程中，輸尿管平滑肌的蠕動(dòng)功能發(fā)揮著重要作用。有研究表明，在糖尿病大鼠模型中的輸尿管平滑肌的興奮性和收縮力較正常大鼠明顯下降[44]。DANESHGARI等[45]還發(fā)現(xiàn)糖尿病會(huì)使大鼠輸尿管平滑肌發(fā)生肌源性損害，從而引起上尿路動(dòng)力性梗阻，上述可能導(dǎo)致糖尿病患者自然排石機(jī)率降低。

4 泌尿系統(tǒng)結(jié)石治療對(duì)糖尿病的影響

由于越來(lái)越多的臨床醫(yī)師開(kāi)始認(rèn)識(shí)到糖尿病和泌尿系統(tǒng)結(jié)石具有密切的關(guān)系，除了上述糖尿病對(duì)泌尿系統(tǒng)結(jié)石治療過(guò)程中產(chǎn)生的多種影響外，研究者們發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石的治療也會(huì)促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展。體外沖擊波碎石術(shù)（extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL）是利用體外產(chǎn)生的沖擊波聚焦于體內(nèi)的結(jié)石使之粉碎，繼而將其排出體外的有效治療方法。由于其療效顯著、損傷較輕，到目前為止，ESWL已經(jīng)成為超過(guò)90%的泌尿系結(jié)石，特別是大多數(shù)上尿路結(jié)石的首選治療方法。由于腎臟和輸尿管近端結(jié)石與胰腺距離較近，有不少臨床中心開(kāi)始關(guān)注ESWL治療是否會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)期的新發(fā)糖尿病機(jī)率增高，而且確實(shí)有研究證明ESWL治療后會(huì)使新發(fā)糖尿病的比例提高到16.8%，但仍有不少研究的結(jié)果[46-48]并不支持這一結(jié)論。FANKHAUSER等[7]對(duì)2 643例平均隨訪13.7年后，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)ESWL治療的泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者新發(fā)糖尿病的機(jī)率會(huì)顯著增高，而這種影響并沒(méi)有隨著ESWL治療的結(jié)石部位改變而改變，也就是說(shuō)遠(yuǎn)離胰腺的遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石在接受ESWL治療后，患者新發(fā)糖尿病的機(jī)率也會(huì)增加。另一項(xiàng)隨訪15年的臨床研究則表明，只有患者在接受ESWL治療時(shí)體外沖擊波強(qiáng)度＞15 KV，才會(huì)導(dǎo)致治療后的空腹血糖增高和新發(fā)糖尿病的機(jī)率增高[49]。PCNL同時(shí)也是作為臨床一線治療方式應(yīng)用多年，近來(lái)有研究顯示，PCNL術(shù)后5年糖尿病的發(fā)病率會(huì)增加1.96倍，因此該類(lèi)患者在術(shù)后隨訪的過(guò)程中應(yīng)該將血糖作為一項(xiàng)檢測(cè)內(nèi)容，爭(zhēng)取做到早期發(fā)現(xiàn)，早期治療[43]。

5 展望

綜上所述，糖尿病與泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，已得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的普遍認(rèn)可。糖尿病和泌尿系統(tǒng)結(jié)石都是代謝性疾病，兩者在病因、治療和預(yù)防上存在著諸多的共性，但兩者間的因果關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。糖尿病合并泌尿系統(tǒng)結(jié)石的患者由于病情復(fù)雜，并發(fā)癥嚴(yán)重，應(yīng)該作為特殊的一類(lèi)群體分離出來(lái)以利于進(jìn)一步的研究。對(duì)于糖尿病促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)病機(jī)制及泌尿系結(jié)石外科干預(yù)后糖尿病發(fā)病率增加的原因尚需進(jìn)一步深入的研究，只有從根源上了解兩者的關(guān)系，才能早期干預(yù)，取得良好的治療效果。針對(duì)該疾病開(kāi)展有關(guān)早期預(yù)防、早期診治的臨床研究和基礎(chǔ)研究，并以此為基礎(chǔ)開(kāi)展精準(zhǔn)的多學(xué)科聯(lián)合診療，從而探索診療規(guī)范、優(yōu)化診治方案。