任巧盈，王香懿，李曜存，鄭寧寧，孫魯寧

(1 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)中英聯(lián)合學(xué)院，沈陽(yáng)110122；2 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)

一個(gè)健康成人體內(nèi)的腸道菌群主要有6類(lèi)：厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)、放線菌門(mén)、梭桿菌門(mén)和疣微菌門(mén),其中厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)占比最多[1]。雖然這類(lèi)微生物種群可以與宿主和諧共生，但在某些情況下這種和諧關(guān)系會(huì)發(fā)生失調(diào)，通常稱(chēng)之為菌群失調(diào)[2]。代謝綜合征(MS)是一組相互關(guān)聯(lián)的代謝異常，包括胰島素抵抗、中心性肥胖、血脂異常、高血壓和高血糖。菌群失調(diào)可促使脂多糖吸收和腸道通透性增加，形成炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗、代謝紊亂等，繼而誘發(fā)MS，而后者可使腸道菌群進(jìn)一步失調(diào)，形成惡性循環(huán)。增加腸道中的益生菌可減低炎癥程度，保護(hù)腸道屏障完整性，從而降低食欲和血糖、血脂水平，進(jìn)而減輕胰島素抵抗，改善MS的臨床表現(xiàn)?，F(xiàn)對(duì)腸道菌群影響MS發(fā)病的相關(guān)機(jī)制以及益生菌對(duì)改善代謝紊亂方面的研究綜述如下。

1 腸道菌群失調(diào)促進(jìn)MS發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

1.1 腸道菌群失調(diào)引起低度炎癥

1.1.1 脂多糖(LPS) LPS被認(rèn)為是誘導(dǎo)肥胖、胰島素抵抗等MS低度炎性反應(yīng)的觸發(fā)因子[3]，其進(jìn)入血液循環(huán)是通過(guò)浸潤(rùn)乳糜微?；蛘咄ㄟ^(guò)內(nèi)皮細(xì)胞間連接的旁細(xì)胞通路運(yùn)輸[4]。高脂飲食可通過(guò)減少緊密連接蛋白ZO-1和閉合蛋白的編碼基因表達(dá)使腸黏膜通透性增加，損傷腸道屏障[5]，從而促進(jìn)LPS吸收入血，產(chǎn)生內(nèi)毒素血癥[3，6]；后者可引起厚壁菌門(mén)比例增加，擬桿菌門(mén)比例下降，從而加劇腸道菌群失調(diào)。LPS結(jié)合蛋白(LBP)和CD14與LPS結(jié)合并將其呈遞給TLR4/MD-2受體復(fù)合體，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答相關(guān)蛋白，產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6，發(fā)生低度炎癥反應(yīng)[1]，加劇肥胖和胰島素抵抗的進(jìn)程。同時(shí)，腸道菌群的改變也可激活內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，LPS可通過(guò)與大麻素受體1結(jié)合，進(jìn)一步增加腸道通透性，促使其吸收入血，從而加重炎癥反應(yīng)。已有研究表明，肥胖者的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)更加活躍[7]。此外，敲除野生型小鼠TLR-5基因(T5KO)后，可使其腸道菌群發(fā)生改變并誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)；將其腸道菌群移植到野生型小鼠體內(nèi)后，野生型可產(chǎn)生與T5KO小鼠相似的癥狀，如多食、胰島素抵抗和肥胖等[8]。

1.1.2 短鏈脂肪酸(SCFAs) SCFAs包括乙酸、丙酸和含量最多(95%)的丁酸，主要來(lái)源于腸道細(xì)菌對(duì)腸道內(nèi)纖維和不可消化糖的發(fā)酵[9]。SCFAs被認(rèn)為能影響宿主的能量獲取和代謝調(diào)節(jié)過(guò)程，所以與高脂飲食誘發(fā)的MS密切相關(guān)。研究已發(fā)現(xiàn)，血漿SCFAs含量與腸道菌群組成有關(guān)。MS小鼠的總SCFAs含量下降，其中主要由擬桿菌門(mén)生成的醋酸鹽比例下降近30%，而主要由厚壁菌門(mén)生成的丁酸鹽比例上升[10]。由此推測(cè)，高脂飲食可通過(guò)誘發(fā)菌群失調(diào)，使丁酸鹽表達(dá)增加，促進(jìn)腸道能量吸收，引起低度炎癥反應(yīng)，從而使MS的病情不斷進(jìn)展。但是，SCFAs的作用機(jī)制比較復(fù)雜。也有研究顯示，SCFAs可通過(guò)與腸道L細(xì)胞表達(dá)的GPR43結(jié)合，介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)表達(dá)白細(xì)胞介素10(IL-10)和Foxp3[11]，從而抑制炎癥反應(yīng)[12]。

1.2 腸道菌群失調(diào)引起糖脂代謝紊亂 菌群失調(diào)可導(dǎo)致體內(nèi)調(diào)控糖脂代謝的信號(hào)通路異常，從而影響MS的發(fā)生、發(fā)展。

高脂飲食喂養(yǎng)的MS模型小鼠腸道菌群發(fā)生失調(diào)，厚壁菌門(mén)比例上升，擬桿菌門(mén)比例下降，促使瘦素的含量迅速增加[13]。瘦素是一種脂肪因子，由脂肪細(xì)胞合成分泌到血液中，其含量與體內(nèi)脂肪或能量的儲(chǔ)存成正比。瘦素既可以激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)參與脂肪酸氧化相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)，直接調(diào)節(jié)脂代謝；還可以在下丘腦中通過(guò)與其受體(LepR)結(jié)合，介導(dǎo)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促使胰島素敏感性上升，調(diào)節(jié)機(jī)體的糖脂及能量代謝。血液中的瘦素水平明顯增加時(shí)可導(dǎo)致其受體敏感性降低，從而抑制其下游通路，造成瘦素抵抗[14]，進(jìn)而引起代謝紊亂，并促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展。

除瘦素外，高脂飲食引起的腸道菌群失調(diào)還會(huì)造成脂聯(lián)素抵抗。脂聯(lián)素是一種胰島素增敏激素，還可通過(guò)激活A(yù)MPK途徑，促使脂肪酸氧化，降低肥胖小鼠肌肉和肝臟中甘油三酯的含量。脂聯(lián)素抵抗則使得AMPK活性受到抑制，脂肪酸氧化減少，重要的胰島素信號(hào)蛋白AKT和AS160在肌肉中的磷酸化受損，使得骨骼肌中谷氨酸囊泡易位受損，胰島素敏感性降低，產(chǎn)生肝臟胰島素抵抗[15]。肝臟中調(diào)控糖異生的關(guān)鍵酶如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶(G6P)等表達(dá)上調(diào)，肝葡萄糖輸出增加，引起血糖升高[16]，加重糖脂代謝紊亂，造成全身性胰島素抵抗，促進(jìn)MS的發(fā)生。

2 改善腸道菌群與MS的防治

腸道內(nèi)菌群包括有益菌群、有害菌群和中性菌群，它們?cè)谀c道中維持動(dòng)態(tài)平衡。腸道內(nèi)的益生菌不僅可以幫助消化食物，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，參與合成各種維生素，還可分解多種有毒、有害物質(zhì)，并抑制致病菌群的生長(zhǎng)，從而調(diào)節(jié)腸道菌群和機(jī)體的免疫反應(yīng)[17]。研究表明，益生菌可改善MS，常見(jiàn)的益生菌包括雙歧桿菌和乳桿菌。例如：高膽固醇飲食誘發(fā)的MS模型大鼠可出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，其中大腸桿菌的菌群數(shù)量異常升高;連續(xù)給予植物乳桿菌9-41-A和嗜酸乳桿菌M1-16干預(yù)6周后，乳桿菌和雙歧桿菌菌群數(shù)量增加而大腸桿菌菌群數(shù)量下降，同時(shí)發(fā)現(xiàn)模型大鼠體質(zhì)量下降，血中甘油三酯水平顯著降低，肝臟膽固醇和脂質(zhì)沉積明顯減輕[18]。

2.1 益生菌可以改善MS的主要臨床表現(xiàn)及其并發(fā)癥

2.1.1 調(diào)節(jié)糖脂代謝，減輕體質(zhì)量 給喂養(yǎng)高脂飲食的肥胖小鼠補(bǔ)充假鏈狀雙歧桿菌CECT 7765菌株7周后，實(shí)驗(yàn)組小鼠體質(zhì)量下降，腸道內(nèi)總菌群數(shù)量降低，雙歧桿菌的數(shù)量增加。同時(shí)，血清中膽固醇、甘油三酯和葡萄糖水平降低，胰島素抵抗明顯減輕，肝脂肪變性減少，炎癥反應(yīng)被抑制[19]。

2.1.2 控制2型糖尿病 通過(guò)連續(xù)6周給高脂飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病模型小鼠以雙歧桿菌灌胃，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量增加，空腹血糖水平降低、胰島素敏感性增加；血清甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平下降，而高密度脂蛋白膽固醇水平上升，使模型小鼠的糖、脂代謝紊亂得到改善，并減輕糖尿病的臨床表現(xiàn)[20]。

2.1.3 改善冠心病 文獻(xiàn)結(jié)果顯示，給脂代謝紊亂合并冠心病的45～85歲患者服用嗜酸乳桿菌、羅伊乳桿菌和雙歧桿菌等益生菌改善腸道菌群后，在患者體內(nèi)糖脂代謝紊亂明顯改善的同時(shí)，其冠心病的主要臨床表現(xiàn)亦明顯減輕。此時(shí)，患者血清一氧化氮(NO)和谷胱甘肽(GSH)水平上升，從而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，改善心肌供血，并通過(guò)清除氧自由基，減輕心肌組織的氧化損傷[21]。

2.1.4 改善非酒精性脂肪肝(NAFLD) NAFLD患者的病理改變以肝臟炎癥和纖維化為主，與MS有很強(qiáng)的相關(guān)性。通過(guò)在高脂飲食中補(bǔ)充植物乳桿菌MA2，小鼠腸道乳桿菌和雙歧桿菌的菌群數(shù)量增加，血脂、肝臟膽固醇和甘油三酯的含量下降[22]。另外，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群可減少內(nèi)毒素血癥和促炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而改善NAFLD病癥。

2.2 益生菌改善MS的可能機(jī)制 益生菌可生成SCFAs，激活腸表面受體GPR41、GPR43，促進(jìn)胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和多肽YY(PYY)分泌[23]。GLP-1的作用是通過(guò)增加胰島素分泌，減少胰高血糖素，間接調(diào)節(jié)血糖[24]。PYY可增強(qiáng)飽腹感，減少進(jìn)食。在正常情況下，PYY不影響胰島素對(duì)內(nèi)源性葡萄糖生成和脂肪酸代謝的作用；但在高胰島素血癥時(shí)，卻可以通過(guò)刺激下丘腦前阿黑皮素原(POMC)神經(jīng)元興奮，增加胰島素敏感性，提高胰島素對(duì)萄糖代謝的促進(jìn)作用[25]，從而抑制MS的進(jìn)程[26]。益生菌還可以通過(guò)增加膽鹽水解酶活性，降低宿主體內(nèi)膽固醇含量。其中，Lp91菌株還可產(chǎn)生共軛亞油酸，激活脂肪酸氧化，調(diào)控血脂代謝，具有降低大鼠血漿、肝臟和主動(dòng)脈血脂的潛力[27]。

益生菌可以改善菌群失調(diào)，誘導(dǎo)擬桿菌門(mén)增加，促進(jìn)SCFAs生成。SCFAs與腸道L細(xì)胞表面的GPR43結(jié)合，激活Treg細(xì)胞，介導(dǎo)IL-10和Foxp3的表達(dá)，從而抑制低度炎癥反應(yīng)；并通過(guò)下調(diào)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)改善腸道通透性，減少血漿LPS水平，維持腸道菌群和能量穩(wěn)態(tài)，改善代謝，減少M(fèi)S的發(fā)生[28]。

綜上所述，MS發(fā)病常伴隨腸道菌群失調(diào)，而后者常會(huì)誘發(fā)機(jī)體低度炎癥反應(yīng)，并進(jìn)一步加重宿主體內(nèi)的糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)，促使MS不斷進(jìn)展。益生菌可以誘導(dǎo)擬桿菌門(mén)增加，改善菌群失調(diào)，促進(jìn)SCFAs的生成，以改善MS的主要臨床表現(xiàn)及其并發(fā)癥。對(duì)二者相關(guān)性的研究將有助于進(jìn)一步明確MS的發(fā)病機(jī)制，并為其預(yù)防和治療提供更加切實(shí)、可行的臨床方案。