李鵬遠(yuǎn)，郭海霞，劉剛

(天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120)

銀屑病俗稱牛皮癬，是臨床常見的慢性炎癥性皮膚病，好發(fā)于青壯年，以紅斑、鱗屑為主要臨床表現(xiàn)，角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生為主要病理學(xué)改變，表皮內(nèi)炎性細(xì)胞的浸潤為主要特征[1,2]。銀屑病全世界發(fā)病率為1%～3%，病程較長，病情易反復(fù)發(fā)作，且不能根治，嚴(yán)重影響患者的身體健康和精神狀況[3]。尋找靈敏度高、特異度好的標(biāo)志物輔助臨床診斷銀屑病及評估病情嚴(yán)重程度，對臨床制定診療方案具有重要參考價(jià)值。銀屑病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與遺傳、環(huán)境因素、免疫因子等有關(guān)。研究[4]表明，銀屑病發(fā)病過程與炎性細(xì)胞浸潤密切相關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1(endothelial cell specific molecule-1，ESM-1)主要在肺、腎臟等組織中表達(dá)，具有廣泛的生物學(xué)活性。ESM-1可利用不同信號傳導(dǎo)途徑參與了炎癥性反應(yīng)、新生血管的形成、惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程[5]。nesfatin-1是下丘腦抑食因子，主要功能是抑制食物的攝入、促進(jìn)胰腺細(xì)胞合成并分泌胰島素，與葡萄糖、胰島素抗藥性密切相關(guān)。nesfatin-1可用作評估糖尿病、肥胖患者治療效果的標(biāo)志物[6]。關(guān)于血清ESM-1、nesfatin-1水平與銀屑病發(fā)病的關(guān)系目前相關(guān)研究較少。我們檢測了102尋常性銀屑病患者血清內(nèi)ESM-1、nesfatin-1，并觀察其水平變化?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月～2018年5月在我院皮膚科門診及住院接受治療的102例尋常性銀屑病患者(觀察組)。，納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀結(jié)合病理組織確診為尋常性銀屑病，并符合趙辨《中國臨床皮膚病學(xué)》中關(guān)于尋常性銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②納入研究前3個(gè)月內(nèi)未接受過免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素類藥物的系統(tǒng)治療者；③無光敏性疾病史和皮膚腫瘤病史者；④尋常性銀屑病均處于進(jìn)行期，且銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index，PASI)≥2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕產(chǎn)婦以及哺乳期的女性；②年齡<18歲患者；③心臟功能不全者；④肝、腎功能障礙者；⑤自身免疫性疾病如炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；⑥甲氨蝶呤、阿維A素、環(huán)孢素等持續(xù)治療4周的患者；⑦惡性腫瘤患者。102例患者中男47例、女55例，年齡32～77(38.7±11.9)歲.并于同期隨機(jī)選取60例健康體檢者為對照組，其中男27例、女33例，年齡29～73(40.2±10.5)歲。兩組的性別構(gòu)成比、年齡具有可比性。本研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，研究對象及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采用7001K光療儀(德國Waldman公司提供)進(jìn)行全身照射治療，儀器設(shè)定的峰值為311 nm，飛利浦TL-01/100 W的21 UVB燈泡，照射前先對患者的皮損類型進(jìn)行評估，光療的初始劑量為40 mJ/cm2，3次/周，根據(jù)紅斑反應(yīng)的程度每2次增加20%的劑量，合計(jì)光療次數(shù)20～36次，最大照射劑量為3.0 J/cm2，最后累計(jì)的照射劑量為26.85～76.85 J/cm2。治療3個(gè)月。

1.3 血清ESM-1、nesfatin-1檢測 觀察組于治療前、后清晨空腹肘靜脈血5 mL，對照組于體檢當(dāng)日清晨空腹抽取5 mL肘靜脈血，3 000 r/min的速度離心10 min，保留血清，-80 ℃保存?zhèn)溆?。采用ELISA法檢測血清ESM-1、nesfatin-1，嚴(yán)格按照試劑盒上的說明進(jìn)行相關(guān)操作，其中ESM-1試劑盒由美國Aviscera Bioscience公司提供，nesfatin-1試劑盒由捷克BioVendor公司提供。

1.4 觀察組患者病情嚴(yán)重程度評估 采用PASI評分評估尋常性銀屑病患者的病情嚴(yán)重程度，評估內(nèi)容包括皮損面積評分和皮損嚴(yán)重程度評分[8]，皮損面積包括四個(gè)部位頭面、軀干、上肢、下肢；皮損嚴(yán)重程度的評估內(nèi)容包括紅斑、浸潤、表皮脫屑/鱗屑。PASI評分越高，病情越嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用表示，兩組獨(dú)立樣本的比較用成組t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，血清ESM-1、nesfatin-1水平與尋常性銀屑病患者PASI評分的關(guān)系采用Pearson積矩相關(guān)分析，繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristics，ROC)評估血清ESM-1、nesfatin-1水平對尋常性銀屑病的診斷價(jià)值。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前、后觀察組血清ESM-1分別為(2.64±0.89)、(1.93±0.81)μg/L，血清nesfatin-1分別為(0.08±0.04)、(0.15±0.04)μg/L。對照組血清ESM-1、nesfatin-1水平(1.89±0.75)、(0.16±0.03)μg/L。與治療前比較，治療后觀察組血清ESM-1水平降低、nesfatin-1水平升高，PASI評分降低(P均<0.05)。與對照組比較，治療前觀察組血清ESM-1水平高，nesfatin-1水平降低(P均<0.05)。治療前、后觀察組PASI評分分別為(43.75±5.42)、(6.68±6.01)分，二者比較，P<0.05。

血清ESM-1水平與尋常性銀屑病患者PASI評分呈正相關(guān)(r=0.739，P<0.05)，血清nesfatin-1水平與尋常性銀屑病患者PASI評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.681，P<0.05)。

血清ESM-1水平診斷尋常性銀屑病的ROC下面積(AUC)為0.790(95%CI：0.696～0.885)，最佳截?cái)嘀禐?.19 μg/L，低于2.19 μg/L的血清ESM-1水平診斷尋常性銀屑病的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為82%、79%、78%；血清nesfatin-1水平診斷尋常性銀屑病的AUC為0.801(95%：0.711～0.892)，最佳截?cái)嘀禐?.09 μg/L，高于0.09 μg/L的血清nesfatin-1水平診斷尋常性銀屑病的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為77%、75%、77%。

3 討論

尋常性銀屑病是臨床常見且易復(fù)發(fā)的慢性皮膚病，發(fā)病初期呈紅色丘疹或者斑丘疹，后慢慢擴(kuò)大或者相互融合并形成邊界清楚的斑片，有銀白色鱗屑覆蓋表面，刮出鱗屑后可見多個(gè)細(xì)小出血點(diǎn)[9,10]。銀屑病皮損主要多發(fā)于頭部、骶骨以及四肢的身側(cè)面，部分患者可呈現(xiàn)自覺不同程度瘙癢，該病病程可持續(xù)數(shù)十年，期間可反復(fù)發(fā)作，根據(jù)病情的發(fā)展主要分為進(jìn)行期、穩(wěn)定期以及退行期，其中進(jìn)行期屬于急性發(fā)作階段，表現(xiàn)為舊皮損持續(xù)擴(kuò)大的同時(shí)新皮損不斷出現(xiàn)，炎癥反應(yīng)明顯；穩(wěn)定期病變不發(fā)展，尚不出現(xiàn)新的皮損，炎癥反應(yīng)減輕；退行期皮損縮小，炎癥消退，鱗屑減少。

銀屑病的發(fā)病機(jī)制目前仍是研究熱點(diǎn)。研究[11]表明，銀屑病是以遺傳為基礎(chǔ)的炎癥性、增生性皮膚病，即多種免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞因子參與了銀屑病的發(fā)生發(fā)展。ESM-1是一種含有50 ku的硫酸皮膚素蛋白聚糖，正常人體組織中，其主要在肺、腎臟組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，如新生血管內(nèi)皮細(xì)胞、腺組織、支氣管上皮細(xì)胞等[12]。研究[13]發(fā)現(xiàn)，ESM-1在膿毒癥患者血清中表達(dá)上調(diào)，并且與膿毒血癥病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，病情越嚴(yán)重的患者，其ESM-1水平越高；ESM-1還在口腔癌、胃癌等實(shí)體腫瘤中表達(dá)上調(diào)，參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，并且與臨床病理特征有關(guān)，是評估惡性腫瘤患者疾病嚴(yán)重程度及預(yù)測預(yù)后的重要標(biāo)記物。銀屑病患者白細(xì)胞介素-8(IL-8)、IL-12、干擾素-γ(IFN-γ)等炎癥細(xì)胞因子參與了銀屑病的發(fā)病過程，而體外ESM-1主要在IL-1β、TNF-α、促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下合成和分泌，IFN-γ與IL-1β、TNF-α有密切相關(guān)，IFN-γ通過抑制IL-1β、TNF-α的表達(dá)而促進(jìn)ESM-1的表達(dá)?？梢姡琁L-1β、TNF-α誘導(dǎo)合成的ESM-1可能參與了銀屑病的發(fā)病過程[14,15]。Nesfatin-1是NUCB2(N-terminal fragment of uncleobindin 2)基因的表達(dá)產(chǎn)物，是由82個(gè)氨基酸所組成的多肽，主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍脂肪組織等合成和釋放，其在人體多個(gè)器官和組織如神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等發(fā)揮重要作用[16]。目前關(guān)于nesfatin-1在人體中的表達(dá)及其與疾病發(fā)生的關(guān)系，主要集中在研究其與抑郁癥、糖尿病、肥胖等疾病方面。研究[14]表明，血漿nesfatin-1在重度抑郁癥患者血漿中表達(dá)顯著升高，并且與抑郁癥病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。韓靜等[17]研究還發(fā)現(xiàn)，nesfatin-1在新診斷的2型糖尿病患者體內(nèi)表達(dá)上調(diào)，并由此推斷其可能在改善胰島素抵抗方面發(fā)揮重要作用。Alotibi等[18]證實(shí)，nesfatin-1在肥胖癥患者腦脊液-血清中水平升高，并且與脂肪量、BMI等呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，而在健康人群中，nesfatin-1與BMI呈正相關(guān)，并推測其可能與肥胖密切相關(guān)。關(guān)于nesfatin-1在皮膚類疾病發(fā)病過程中的作用，目前相關(guān)的研究相對較少。Erek等[19]研究發(fā)現(xiàn)nesfatin-1在銀屑病發(fā)病過程中無明顯作用，馬小娜等[20]研究證實(shí)，治療前nesfatin-1水平降低，對癥治療后，其水平明顯升高，提示nesfatin-1是評估尋常性銀屑病臨床療效的重要指標(biāo)?？梢姡琻esfatin-1與銀屑病發(fā)病的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

本研究通過檢測血清ESM-1、nesfatin-1表達(dá)水平，旨在進(jìn)一步探討其在銀屑病發(fā)病過程中的關(guān)系。結(jié)果顯示，銀屑病患者入院治療前的血清ESM-1水平高于健康體檢者，而nesfatin-1水平低于健康體檢者，提示ESM-1、nesfatin-1異常表達(dá)可能參與了銀屑病發(fā)病過程，但是具體的發(fā)病機(jī)制有待深入研究。研究[21]顯示，窄譜中波紫外線(NB-UVB)是治療銀屑病有效的手段，通過誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡以及抑制朗格漢斯細(xì)胞的抗原呈遞細(xì)胞功能，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞骨化三醇的合成，能減少紅斑反應(yīng)發(fā)生，并且控制病情不復(fù)發(fā)延續(xù)的時(shí)間較長，費(fèi)用相對較低，是目前臨床醫(yī)師認(rèn)可的重要治療方案。皮損PASI是目前國際上公認(rèn)的評估銀屑病皮損面積并病情嚴(yán)重程度的客觀方法，分?jǐn)?shù)越高則提示病變范圍大，皮損程度重，現(xiàn)已廣泛用于臨床評估治療效果的科學(xué)指標(biāo)[8]。本研究結(jié)果中，患者治療后的PASI評分較治療前明顯降低。提示NB-UVB能有效改善銀屑病患者皮損情況，緩解病情。此外，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)NB-UVB治療后的患者血清ESM-1水平較治療前降低，nesfatin-1水平較治療前升高，說明經(jīng)過NB-UVB的治療，患者病情得到較好控制，該結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)ESM-1、nesfatin-1是能夠反映銀屑病患者病情的標(biāo)記物，驗(yàn)證了上述提到的假設(shè)，即ESN-1、nesfatin-1與銀屑病發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

Pearson積矩相關(guān)分析顯示，銀屑病患者血清ESM-1與PASI評分呈正相關(guān)，血清nesfatin-1水平與PASI評分呈負(fù)相關(guān)，提示ESM-1、nesfatin-1與銀屑病病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，ESM-1表達(dá)水平越高，nesfatin-1表達(dá)水平越低，患者皮損程度越嚴(yán)重，提示ESM-1和nesfatin-1在臨床上可作為評估銀屑病病情的重要標(biāo)志物。采用ROC曲線下面積評估ESM-1、nesfatin-1對尋常性銀屑病診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，血清ESM-1水平診斷尋常性銀屑病的AUC為0.790，最佳截?cái)嘀禐?.19 μg/L，此時(shí)血清ESM-1水平診斷尋常性銀屑病的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為82%、79%、78%；血清nesfatin-1水平診斷尋常性銀屑病的AUC為0.801，最佳截?cái)嘀禐?.09μg/L，此時(shí)血清nesfatin-1水平診斷尋常性銀屑病的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為77%、75%、77%。

綜上所述，尋常性銀屑病患者血清ESM-1水平降低、nesfatin-1水平升高。血清ESM-1、nesfatin-1異常表達(dá)可能在尋常性銀屑病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。血清ESM-1、nesfatin-1水平診斷尋常性銀屑病的靈敏度、特異度均較高。血清ESM-1、nesfatin-1可作為評估尋常性銀屑病治療效果的的重要臨床指標(biāo)。