權(quán)亞萍，張倩，付曦，文世民

(1川北醫(yī)學(xué)院,四川南充637500;2川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院 南充市中心醫(yī)院;3成都市郫都區(qū)人民醫(yī)院)

近年來腫瘤治療相關(guān)研究取得巨大進展，但化療仍然是主要治療方式之一。常規(guī)化療采用藥物最大耐受劑量、長間隔、多周期用藥，旨在最大程度殺傷腫瘤細胞。但晚期腫瘤患者對常規(guī)化療耐受性差，不良反應(yīng)重，且部分出現(xiàn)耐藥，這些都對化療提出了新的要求。節(jié)拍化療以持續(xù)低劑量給藥的方式達到抗腫瘤組織血管生成的目的，旨在減輕傳統(tǒng)化療最大耐受劑量帶來的不良反應(yīng)及腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性[1]。近年來研究者發(fā)現(xiàn)，節(jié)拍化療除了抗腫瘤血管生成之外，還可通過誘導(dǎo)免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)藥物抵抗等達到抗腫瘤的目的。結(jié)直腸癌是常見的消化道腫瘤之一[2]，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢[3]。老年晚期結(jié)直腸癌患者對常規(guī)劑量化療耐受性差，且很多一線、二線方案治療失敗的患者復(fù)治方案選擇局限，使得很多研究者選擇節(jié)拍化療?，F(xiàn)就節(jié)拍化療的作用機制及在晚期結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用進展進行綜述。

1 節(jié)拍化療的作用機制

1.1 抑制腫瘤血管生成 抑制血管生成是腫瘤治療的主要機制之一。在正常組織中，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子等血管生成因子與血小板反應(yīng)蛋白1(TSP-1)、血小板因子4等血管抑制因子水平處于動態(tài)平衡，使血管有序生長[4]。而在腫瘤微環(huán)境中，上述平衡被破壞，腫瘤血管持續(xù)生成，進而腫瘤組織不斷生長。節(jié)拍化療被認(rèn)為可有效抑制腫瘤血管生成因子(如VEGF)表達，達到抑制血管生成的目的[5]。Bocci等[6]研究顯示，伊立替康節(jié)拍化療能降低腫瘤微血管密度(MVD)、增加血管抑制因子TSP-1表達，認(rèn)為TSP-1是節(jié)拍化療抑制腫瘤血管生成的靶點。石峰等[7]給予乳腺癌荷瘤小鼠持續(xù)低劑量卡培他濱作為節(jié)拍化療組，結(jié)果顯示節(jié)拍化療組MVD、VEGF表達降低，TSP-1表達增高。另外，常規(guī)化療間期腫瘤循環(huán)內(nèi)皮組細胞(CEPS)可迅速活躍增殖修復(fù)腫瘤細胞甚至引發(fā)耐藥，而節(jié)拍化療通過藥物持續(xù)作用降低CEPS的動員與生存能力，抑制血管生成[8]。Browder等[9]也有類似發(fā)現(xiàn)，并認(rèn)為在節(jié)拍化療中，內(nèi)皮細胞凋亡先于腫瘤細胞本身的凋亡。

1.2 誘導(dǎo)免疫反應(yīng) 正常情況下，機體通過固有免疫和適應(yīng)性免疫對腫瘤細胞進行識別和清除，其中需要樹突狀細胞、巨噬細胞、NK細胞、白細胞介素(IL)、干擾素(IFN)、T細胞等參與。Martin-Manso等[10]通過黑色素瘤細胞模型研究發(fā)現(xiàn)TSP-1可能通過增強巨噬細胞的募集和激活從而參與抗腫瘤免疫。Doloff等[11]研究顯示，環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療可增加膠質(zhì)瘤相關(guān)CD11b+免疫細胞表達；通過給予9L腫瘤模型血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)抑制劑DC101，發(fā)現(xiàn)VEGFR2信號通路是環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療刺激免疫細胞募集的重要步驟。Malvicini等[12]研究認(rèn)為，環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療聯(lián)合IL-12可在一定程度上通過減少調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)和脾臟髓源性抑制性細胞(MDSC)的數(shù)量來逆轉(zhuǎn)免疫抑制。Son等[13]采用結(jié)腸癌荷瘤小鼠模型進行環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療相關(guān)研究，認(rèn)為節(jié)拍化療通過降低CD4+CD25+Tregs比例及增加腫瘤特異性IFN-γ分泌實現(xiàn)其抗腫瘤作用。研究[7]同時對比了節(jié)拍化療組及常規(guī)化療組的免疫參數(shù)，認(rèn)為節(jié)拍化療組較常規(guī)化療組MDSCs比例降低，NK細胞、巨噬細胞比例升高。Chen等[14]采用人乳頭瘤病毒16 E7型腫瘤疫苗聯(lián)合紫杉醇化療治療宮頸癌，發(fā)現(xiàn)紫杉醇節(jié)拍化療聯(lián)合腫瘤疫苗組CD8+細胞毒性T細胞數(shù)量明顯增加，增強了腫瘤疫苗的抗腫瘤作用。

1.3 減輕耐藥性 腫瘤細胞對化療藥物耐藥是腫瘤化療效果的主要限制因素，糾正耐藥性是腫瘤化療研究的重要方向[15]。在耐藥腫瘤細胞膜上有多種膜轉(zhuǎn)運體蛋白，能將進入腫瘤細胞體內(nèi)的化療藥物轉(zhuǎn)運至胞外，降低胞內(nèi)藥物濃度，使腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥。P-gp蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白1過表達被認(rèn)為是致腫瘤細胞耐藥最經(jīng)典的機制[16]。Klement等[17]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)紫杉醇、阿霉素、長春新堿、順鉑節(jié)拍化療與DC101聯(lián)用時，可抑制P-gp蛋白對藥物的轉(zhuǎn)運作用，進而減輕小鼠乳腺癌細胞的耐藥。Browder等[9]的研究也發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療能清除小鼠模型中耐藥的肺癌細胞。Allegrini等[18]對20例耐藥結(jié)直腸癌患者予伊立替康節(jié)拍化療，認(rèn)為低劑量節(jié)拍化療治療耐藥腫瘤有效。

2 節(jié)拍化療常用藥物在晚期結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用

2.1 氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶(5-FU)作為結(jié)直腸癌治療基礎(chǔ)用藥，單藥治療結(jié)直腸癌有效率20%，聯(lián)合化療較單藥化療有效率更高，常作為晚期結(jié)直腸癌聯(lián)合化療方案的基礎(chǔ)。關(guān)于其節(jié)拍化療療效、劑量等問題也是當(dāng)前研究熱點。一項Ⅲ期臨床試驗[19]將472例經(jīng)FOLFOX方案(5-FU+奧沙利鉑+亞葉酸鈣)聯(lián)合貝伐珠單抗或CapeOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)化療后無疾病進展的患者隨機分為5-FU聯(lián)合貝伐珠單抗節(jié)拍化療組(n=156)、貝伐珠單抗單藥組(n=158)和觀察組(n=156)，中位隨訪17個月，發(fā)現(xiàn)5-FU聯(lián)合貝伐珠單抗節(jié)拍化療組的無進展生存期(PFS)較貝伐珠單抗單藥組延長(分別為6.3個月、4.6個月)，較觀察組(3.5個月)也有明顯優(yōu)勢，亞組分析顯示RAS/RAF基因野生型患者在兩種節(jié)拍化療組的至疾病進展時間均長于觀察組。

卡倍他濱作為新型口服劑型的氟尿嘧啶藥物，本身不具有細胞毒性，在體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶、胞苷脫氨酶和胸苷酸磷酸化酶(TP)作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橛屑毎拘缘?-FU。利用腫瘤組織中TP活性比在正常組織中高的特性，選擇性瘤內(nèi)激活，最大程度地降低了5-FU對正常人體細胞的損害[20]。一項名為CAIRO3的Ⅲ期多中心隨機對照試驗[21]將558例經(jīng)CAPOX-B方案(卡培他濱+奧沙利鉑+貝伐珠單抗)誘導(dǎo)化療后的晚期結(jié)直腸患者隨機分為卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療組及觀察組，中位隨訪48個月，結(jié)果顯示聯(lián)合組中位PFS(11.7個月)較觀察組(8.5個月)明顯延長；亞組分析顯示，卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合貝伐珠單抗對于RAS/BRAF野生型及V600E-BRAF突變型腫瘤患者助益更多[22]。Romiti等[23]納入68例經(jīng)氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康化療或未經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療的復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌患者，予以卡培他濱節(jié)拍化療直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，中位隨訪6.5個月，疾病控制率達到26%，部分緩解率達3%，疾病穩(wěn)定率23%，中位總生存期(OS)為8個月，3級不良反應(yīng)包括貧血、腹瀉、手足綜合征，無4級不良反應(yīng)的發(fā)生，認(rèn)為卡培他濱節(jié)拍化療對復(fù)發(fā)體弱的結(jié)直腸癌患者有一定的作用及很好的耐受性。宋超等[24]比較了卡培他濱節(jié)拍化療及卡培他濱傳統(tǒng)劑量化療對晚期結(jié)直腸癌的療效，共納入60例晚期結(jié)直腸癌患者，隨機分為研究組及對照組，兩組均聯(lián)合注射奧沙利鉑，結(jié)果顯示研究組的總有效率(分別為12%、5%)、疾病控制率(分別為16%、8%)、PFS[分別為(10.8±3.4)個月、(8.3±2.5)個月]均優(yōu)于對照組，研究組卡氏評分優(yōu)于對照組，且胃腸道反應(yīng)、白細胞降低、免疫力下降、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，認(rèn)為卡培他濱節(jié)拍化療較傳統(tǒng)劑量化療治療晚期結(jié)直腸癌效果較好、安全性相對較高。

替吉奧是替加氟的口服劑型，后者可經(jīng)體內(nèi)代謝成氟尿嘧啶發(fā)揮抗腫瘤作用。目前認(rèn)為替吉奧口服給藥更便捷、不良反應(yīng)更小。Abu等[25]進行結(jié)直腸癌細胞株體外實驗發(fā)現(xiàn)替吉奧節(jié)拍化療聯(lián)合胸苷酸合酶抑制較單用替吉奧能明顯提高腫瘤生長抑制率，并且促進腫瘤細胞凋亡。Doi等[26]發(fā)現(xiàn)替吉奧節(jié)拍化療與奧沙利鉑聚乙二醇包覆脂質(zhì)體有協(xié)同抗腫瘤作用，且有良好的耐受性，可作為難治性結(jié)直腸癌的治療手段。Ogata等[27]分析了替吉奧的節(jié)拍化療劑量，認(rèn)為80 mg/m2可作為晚期結(jié)直腸癌患者替吉奧節(jié)拍化療的推薦劑量。

2.2 喜樹堿類 喜樹堿類藥物通過抑制脫氧核糖核酸拓撲異構(gòu)酶Ⅰ達到阻止RNA復(fù)制、抑制腫瘤生長效果，屬于細胞周期特異性藥物。喜樹堿類節(jié)拍化療常用伊立替康、拓撲替康等。

伊立替康單藥治療結(jié)直腸癌的有效率為15%～32%，其聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣治療晚期結(jié)直腸癌在有效率、OS、PFS上均優(yōu)于5-FU/亞葉酸鈣，是結(jié)直腸癌治療的重要藥物選擇之一。目前有很多研究認(rèn)為伊立替康節(jié)拍化療對晚期結(jié)直腸癌有效性及安全性均較好。有學(xué)者[28]針對伊立替康節(jié)拍化療對晚期結(jié)直腸癌的效果做了多項研究，首先證實了伊立替康節(jié)拍化療對晚期結(jié)直腸癌安全有效。研究納入45例晚期結(jié)直腸癌患者，給予靜注伊立替康聯(lián)合口服脫氧尿苷酸，結(jié)果顯示客觀反應(yīng)率為35.6%，疾病控制率為73.3%，中位PFS為187 d，中位OS為452 d；42例患者有不同程度的不良反應(yīng)，1、2級不良反應(yīng)居多，以白細胞減少、惡心、腹瀉為主；亞組分析顯示TP高表達組較低表達組有更好的反應(yīng)率(分別為47.4%、19.0%)。作者認(rèn)為伊立替康節(jié)拍化療聯(lián)合脫氧尿苷酸適用于晚期、老年、不能耐受常規(guī)最大劑量化療、胸苷磷酸化酶高表達的患者。Ogata等[27]還探討了伊立替康節(jié)拍化療的劑量問題，認(rèn)為60 mg/m2可以作為推薦劑量。

因拓撲替康在小細胞肺癌及卵巢癌治療中有較好的表現(xiàn)，使得一部分學(xué)者對拓撲替康節(jié)拍化療治療結(jié)直腸癌產(chǎn)生了興趣。Hackl等[29]將結(jié)直腸癌荷瘤小鼠分為拓撲替康節(jié)拍化療組、拓撲替康節(jié)拍化療聯(lián)合帕唑帕尼組及對照組，干預(yù)或觀察10周，結(jié)果顯示節(jié)拍化療組及聯(lián)合組較對照組腫瘤體積均有明顯減小，生存時間均較對照組明顯延長并且均未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)及腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率也低于對照組。作者認(rèn)為拓撲替康節(jié)拍化療可延長結(jié)直腸癌瘤鼠生存時間并減少遠處轉(zhuǎn)移，為后續(xù)拓撲替康節(jié)拍化療臨床試驗提供了實驗基礎(chǔ)。

2.3 環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺是常用的烷化劑抗腫瘤藥物。目前已報道環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療用于治療卵巢癌[30]、前列腺癌[31]、淋巴瘤[32]等，有部分學(xué)者也研究了環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療對晚期結(jié)直腸癌的療效。Kelley等[33]探討環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療、伊馬替尼、貝伐珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌的耐受劑量、安全性，結(jié)果顯示上述三種藥物的最大耐受劑量分別為50 mg、400 mg、5 mg/kg，其中20%的患者達到疾病穩(wěn)定超過6個月，出現(xiàn)的不良反應(yīng)多能通過支持治療緩解，認(rèn)為環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療、伊馬替尼、貝伐珠單抗的組合是安全的，有進一步進行隨機對照研究的價值。Scurr等[34]觀察了環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療與改良安卡拉痘苗-5T4(MVA-5T4)對晚期結(jié)直腸癌的療效，將52例晚期結(jié)直腸癌患者隨機分為觀察組、環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療組、MVA-5T4組及聯(lián)合治療組，發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療能調(diào)節(jié)Foxp3+Tregs及延長PFS，MVA-5T4能顯著延長PFS、OS，并且患者均未發(fā)生3、4級不良反應(yīng)。作者認(rèn)為，雖然小劑量環(huán)磷酰胺沒有增加MVA-5T4疫苗的免疫活性，但兩種治療手段均誘導(dǎo)了有益的免疫應(yīng)答、延長了生存時間，值得更大型的臨床試驗進一步論證。

節(jié)拍化療在晚期腫瘤治療中有較大應(yīng)用前景，特別是對于體弱、老年晚期腫瘤患者。晚期結(jié)直腸癌的節(jié)拍化療是當(dāng)前研究熱點。氟尿嘧啶類藥物節(jié)拍化療因在幾項大樣本試驗中表現(xiàn)出優(yōu)勢而備受肯定，國內(nèi)也有兩項值得期待的大樣本試驗(LC-ACEC[35]、NCT02893540)正在進行。但節(jié)拍化療還有很多具體問題需要解決。關(guān)于藥物治療模式、藥物劑量選擇尚無統(tǒng)一結(jié)論；節(jié)拍化療聯(lián)合靶向藥物治療也可能是未來的方向；采用聚乙二醇包覆脂質(zhì)體等藥物載體增加藥物濃度及聯(lián)合腫瘤疫苗增強抗腫瘤免疫等方面的研究也需要更加深入；目前尚缺乏統(tǒng)一有效的節(jié)拍化療療效評價生物學(xué)指標(biāo)，研究者們認(rèn)為VEGF、TSP-1、MVD、CTL/Treg比值等可能是研究方向；同時，結(jié)直腸癌合并RAS或BRAF基因突變患者在節(jié)拍化療時是否有不同獲益仍值得深入探討。