曹芝艷，于泓

(遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州遵義563000)

類風濕關節(jié)炎(RA)是一種病因不明的全身性免疫性炎癥，全世界發(fā)病率為0.5%～1.0%，主要損傷關節(jié)滑膜，導致關節(jié)畸形和功能喪失，致殘率高[1]。研究表明多種因素共同作用導致RA的發(fā)生發(fā)展，如吸煙、肥胖、腸道微生物群、感染和遺傳因素等，病因尚未完全闡明。目前RA的治療原則主要是通過延緩疾病進展和降低風濕活動性以預防關節(jié)損傷、疾病進展和長期殘疾[2]，但仍無規(guī)范的抗風濕治療方案。常見治療方法主要有藥物治療、干細胞移植等，現(xiàn)就上述常見治療方法的進展綜述如下。

1 藥物治療

2016年更新的歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)[3]建議一旦診斷RA，就應立即開始使用抗風濕藥物進行治療,治療的目標是達到持續(xù)緩解或低疾病活動。RA的藥物治療包括三種不同類型的藥物:傳統(tǒng)抗風濕藥、生物制劑及各種生物仿制藥。

1.1 傳統(tǒng)抗風濕藥 傳統(tǒng)抗風濕藥物仍是RA治療的基礎用藥，常與其他的抗風濕藥聯(lián)合治療，特別是甲氨蝶呤(Methotrexate)、來氟米特(Leflunomide)和糖皮質激素，且大量研究已證明其聯(lián)合治療的有效性，但此類藥物因其明顯的不良作用局限了其在臨床上的使用[4]。

1.2 生物制劑 生物制劑也被稱為生物抗風濕藥物，與傳統(tǒng)的抗風濕藥物相比，是一種更直接、更明確、更有針對性的治療方法，可延緩RA疾病進展，但因其嚴重的不良作用受到限制，如增加感染風險，導致多發(fā)性硬化癥和淋巴瘤等神經系統(tǒng)疾病。目前可供選擇的生物制劑包括腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)、IL-1受體拮抗劑、IL-6受體拮抗劑、B細胞耗竭劑、T細胞靶向藥物及JAK激酶抑制劑，還有尚處于3期研究階段的Syk抑制劑，分別屬于不同的藥物類別，具有不同的病理生理靶點。

1.2.1 TNFi 腫瘤壞死因子(TNF)是一種促進關節(jié)炎癥的信使蛋白，具有多種細胞效應[5]。TNF-α由活化的單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞產生，通過TNF受體1和2發(fā)揮促炎作用。TNF-α及其受體的相互作用，可以激活關鍵信號通路，如NF-κB通路、RANKL信號通路、細胞外信號調節(jié)激酶信號通路、腫瘤進展位點2通路以及促凋亡信號傳導通路等。TNFi如依那西普、利妥昔單抗、阿達木單抗、高利單抗和賽妥珠單抗，均通過阻止炎癥細胞聚集，快速緩解癥狀。研究[6]表明，與接受其他生物制劑治療相比，TNFi可以降低RA患者心肌梗死的危險。使用TNFi聯(lián)合甲氨蝶呤治療比單獨使用任何一種藥物都更有效，尤其是在阻止影像學進展方面。TNFi不僅具有快速有效的作用，而且由于其對炎癥的快速、長期抑制作用，還能抑制結構關節(jié)損傷的進展[7]。Meta分析發(fā)現(xiàn)，阿達木單抗或依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤是治療初治RA患者的最佳藥物。此外，對于使用TNFi治療失敗的RA患者，利妥昔單抗、阿巴西普有效。

1.2.2 IL-1受體拮抗劑 IL-1是一種具有免疫和促炎作用的細胞因子，有兩種特異性免疫球蛋白樣膜結合的IL-1受體(IL-1R)，IL-1RⅠ和IL-1RⅡ。在細胞表面，與IL-1RⅠ相反，IL-RⅡ不傳遞信號，而是作為結合和抑制IL-1的誘餌受體起作用。阿那白滯素是IL-1受體拮抗劑的非糖基化重組形式，因其具有額外的N-末端甲硫氨酸而不同于天然人蛋白質，通過與IL-1受體結合降低IL-1α和IL-1β的活性；它可以用作單一治療劑或與風濕藥物組合使用，但不應與TNFi聯(lián)合；其不良作用包括胃腸道反應和過敏以及上呼吸道感染。研究發(fā)現(xiàn)，阿那白滯素可改善心臟收縮性，因此，對于合并嚴重或難治性心包疾病和(或)心臟衰竭的患者，阿那白滯素是較好的選擇[6]。

1.2.3 IL-6受體拮抗劑 IL-6受體拮抗劑是一種重要的受體阻滯劑，阻斷IL-6信號通路在維持RA治療中發(fā)揮著關鍵作用[8]。RA患者血清和滑膜液中IL-6水平升高。IL-6在炎癥過程中具有多種作用，如刺激漿細胞產生自身抗體、參與T輔助性細胞向Th17細胞的分化、刺激破骨細胞生成，促進炎癥性關節(jié)組織中血管翳的形成和增殖，破壞受累關節(jié)，導致關節(jié)外表現(xiàn)。IL-6拮抗劑能有效減少急性期蛋白的產生，起到解熱的作用，抑制破骨細胞形成，減少RA的骨破壞[6、9]。目前療效及安全性得到最大認可的IL-6受體拮抗劑是妥珠單抗和沙利單抗(Sirukumab)，其他IL細胞因子及其受體拮抗劑如IL-17、IL-7、IL-15、IL-18、IL-21、IL-32和IL-33的藥物正在臨床試驗中[8]。2016年更新的EULAR指南[3]指出RA治療生物抗風濕藥和靶向合成抗風濕藥應與傳統(tǒng)抗風濕藥相結合，但在不能使用傳統(tǒng)抗風濕藥作為聯(lián)合治療的患者中，IL-6抑制劑會比其他生物抗風濕藥有優(yōu)勢。

妥珠單抗可減輕關節(jié)的壓痛和腫脹，改善血管通透性、骨代謝，可使骨形成標志物增加、骨吸收標志物減少。一項回顧性研究[9]發(fā)現(xiàn)，妥珠單抗治療可降低急性期反應物(血清C3和C4)水平。RA相關繼發(fā)性淀粉樣變性可誘發(fā)頑固性腹瀉，妥珠單抗可終止此類腹瀉、消除結腸淀粉樣蛋白A沉積。在造血過程中，妥珠單抗可使血小板增多、鐵調素減少、炎癥性貧血改善，此外，可改善胰島素抵抗、降低糖化血紅蛋白、降低與RA相關的心血管事件風險。目前，妥珠單抗被推薦作為治療活動性RA的一線生物制劑，因TNFi往往需要聯(lián)合甲氨蝶呤才能達到最佳療效，所以妥珠單抗更適合用于無法耐受甲氨蝶呤的患者。研究[10]發(fā)現(xiàn),與TNFi治療相比，妥珠單抗治療引起RA患者下消化道穿孔的風險增加。

沙利單抗可與可溶性IL-6R上獨特的表位特異性結合，并具有很高的親和力，能有效阻斷IL-6信號的順式和反活化，是美國FDA于2017年批準的治療RA的最新生物制劑，主要用于甲氨蝶呤療效差或無效的中度至重度活動期RA患者，可與甲氨蝶呤聯(lián)合[5]，其優(yōu)勢是不僅對RA的癥狀和體征有有益作用，而且對與該疾病相關的全身并發(fā)癥(如抑郁癥)也有有益作用[11]。另外，有研究[12]發(fā)現(xiàn)沙利單抗可改善TNFi耐藥患者的體征、癥狀、關節(jié)功能及身心健康狀況。

1.2.4 B細胞耗竭劑 B淋巴細胞可能通過對抗原表達的作用以及產生包括多種促炎細胞因子，參與炎癥級聯(lián)的啟動和維持。利妥昔單抗是一種基因工程嵌合單克隆抗體，與CD20結合使其通過細胞介導、促進細胞凋亡和生長停滯等途徑消耗B淋巴細胞亞群。利妥昔單抗主要用于治療TNFi無效的RA患者，尤其是合并血管炎和冷球蛋白血癥的患者[13]。

1.2.5 T細胞靶向藥物 RA炎癥反應是由T細胞驅動的，尤其是CD4+T細胞，CD4+T細胞是RA患者滑膜中占主導地位的細胞類型(占全部細胞類型的30%～50%)。T細胞浸潤到滑膜關節(jié)中可增加促炎細胞因子如干擾素-γ和IL-17的水平，引起滑膜軟骨和骨質破壞[14]。阿巴西普是一種通過阻斷T細胞活化而起作用的生物藥物，是T細胞共刺激調節(jié)劑和完全人可溶性融合蛋白，其由人CTLA-4的細胞外結構域組成，與人IgG1修飾的Fc部分連接，不直接抑制炎癥蛋白，但可通過附著在其表面上來阻止這些細胞相互結合[1]。阿巴西普和TNFi相比，臨床療效相似，但由于阿巴西普通過靶向激活T細胞作用，所以對自身抗體陽性、伴有嚴重免疫異常的RA患者療效更好，且研究[15]已證明其有助于改善RA肺間質病變的肺損傷及放射學表現(xiàn)。阿巴西普對TNFi治療失敗的RA患者，為最佳選擇之一[8]。其他T細胞靶向藥物，如ALX-0061、Clazakizumab、Olokizumab仍處于臨床試驗階段[6]。

1.2.6 Janus激酶(JAK)抑制劑 JAK激酶抑制劑是可抑制細胞內炎癥信號級聯(lián)組分的小分子生物靶向治療藥物。JAK激酶是參與RA發(fā)病機理的各種細胞內信號途徑的必要組分，它們與細胞因子受體的細胞質區(qū)域結合，在細胞因子與其細胞受體結合后被激活。JAK酶家族由四個成員JAK1、JAK2、JAK3和TYK1組成，在宿主防御、造血功能、機體生長、神經發(fā)育及免疫反應中發(fā)揮重要作用[16]。JAK酶抑制劑通過阻斷細胞內的JAK作用于RA。托法替尼和巴西替尼是首批可用于治療RA的口服JAK小分子抑制劑，這兩種藥物在RA中進行了廣泛的Ⅲ期臨床試驗，證明可快速緩解RA癥狀、延緩疾病活動、改善其預后[6、9]。菲格替尼(Filgotinib/glp0634/GS-6034)是目前正在開發(fā)的一種強效的選擇性JAK1抑制劑。

托法替尼是第一代選擇性口服JAK1、3抑制劑，對JAK2和TYK2具有較低的活性，已完成的多項隨機對照試驗表明單獨用藥、聯(lián)合甲氨蝶呤或者傳統(tǒng)合成風濕藥物對初治及難治性RA患者均有顯著療效，是目前在美國惟一批準使用的JAK酶抑制劑，于2012年被美國聯(lián)邦藥物管理局(FDA)批準用于治療甲氨蝶呤耐藥或無效的RA患者[13]。巴西替尼是一種新型、高效、選擇性強的第一代口服JAK1、2抑制劑，對TYK2具有中等活性，可使JAK3活性明顯降低，于2017年獲得歐洲藥品管理局的批準，用于治療中度至重度活動性RA或不能耐受一個或多個傳統(tǒng)抗風濕藥的患者[17]。目前巴西替尼尚未獲得FDA的批準，最適的劑量及安全性問題需進一步研究，其不良作用包括感染結核、皰疹病毒，并與惡性腫瘤、深靜脈血栓形成有關[18]。研究[19]已證實了菲格替尼的有效性，使用JAK酶抑制劑的患者可能會出現(xiàn)貧血，但接受菲格替尼治療的試驗患者在觀察過程中血紅蛋白略有升高。

1.2.7 Syk抑制劑 Syk是一種廣泛表達于造血細胞、淋巴細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞上的非受體酪氨酸激酶,是B細胞激活信號轉導過程中最重要的激酶，參與FcγRs的信號轉導，在RA發(fā)病機制中起重要作用。Syk抑制劑阻斷Syk信號傳導通路起作用，F(xiàn)ostamatinib是其中1種，正處于3期研究階段[15]。

1.3 生物仿制藥 生物仿制藥是類風濕醫(yī)學中一類重要的新型藥物，由于生物制劑的分子結構復雜，仿制這些藥物是不可能的，所以監(jiān)管機構將其定義為“與現(xiàn)有FDA批準的參考產品沒有臨床意義差異”的產品，需通過嚴格的藥代動力學和藥效學測試以及免疫原性評估。在近20年，生物制劑極大地改善了RA患者的治療。最近開發(fā)生物仿制藥，如果可以以較低的成本獲得，會增加獲得這些治療的機會，并增加受益于此類治療的患者數(shù)量?；趩慰寺】贵w英夫利昔單抗的兩種生物制劑目前已被批準用于美國的RA治療，CT-P13(Inflectra)是2016年第一個被批準的，SB2(Renflexis)是美國最新批準的英夫利昔單抗生物類似物。依那西普的生物仿制藥SB4(Benepali)已在歐洲獲得批準。阿達木單抗的生物仿制藥ABP501及利妥昔單抗的生物仿制藥GP2013目前在臨床試驗中[20,21]。

2 干細胞移植治療

傳統(tǒng)抗風濕藥物不良作用大，生物制劑雖被廣泛應用于臨床且療效肯定，但其經濟成本及免疫抑制后機體發(fā)生各種感染及患腫瘤的風險大大增加，且不能修復RA的骨破壞。間充質干細胞(MSCs)作為治療風濕性疾病的一種新型治療選擇，具有巨大的治療潛力。MSCs是一種多能細胞，來源豐富，可從骨髓、脂肪組織、胎盤或臍帶等成體組織中分離得到[22]。最近研究[23]發(fā)現(xiàn)，滑膜MSCs具有較高的成軟骨能力，可成為軟骨和半月板再生醫(yī)學的候選細胞來源。MSCs具有自我更新能力及其多向分化潛能，能在特定條件下分化為成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞等，其多分化潛能有助于軟骨及成骨的修復，為修復RA所致的骨破壞提供了理論依據(jù)。MSCs表面表達MHCⅠ類分子，但不表達MHCⅡ、Fas配體和共刺激分子CD86、CD80等，因此不被T細胞識別，能夠逃避免疫監(jiān)視[19]。在MSCs治療RA的研究中發(fā)現(xiàn)，MSCs通過上調Treg細胞比例，減少促炎因子(Th17、 TNF-α、IL-6、B 細胞)和提高抗炎因子(IL-4、IL-10)含量，以減少關節(jié)局部的軟骨破壞和骨侵蝕，證明了MSCs作為RA治療選擇的潛力[24]。國外關于MSCs治療RA的臨床試驗研究[25]顯示，干細胞移植可使HAQ評分、DAS28評分、C反應蛋白及類風濕因子水平降低，Treg細胞比例上調，迅速緩解關節(jié)疼痛和腫脹，總體安全性較好，不良反應少。

北京協(xié)和醫(yī)院早在2001年就為難治性、頑固性RA患者進行了自體外周血干細胞移植治療，且經隨訪表明，患者癥狀緩解，血沉、C反應蛋白降至正常，類風濕因子轉陰，關節(jié)功能明顯改善，可恢復日常工作，且停用了細胞毒藥物[26]。隨后國內進行的一系列的干細胞移植治療RA的臨床實驗[27，28]也表明干細胞移植可改善RA患者免疫網絡效應、調整免疫耐受、改善病情，并證明了其有效性和安全性。盡管MSCs具有免疫調節(jié)能力，且在臨床前試驗中取得了良好的效果，但目前國際上對RA患者進行MSCs移植的研究較少。雖然同種異體MSCs移植相對安全，但不能完全排除免疫排斥的風險，同時也存在因細胞聚集而導致栓塞的風險，其長期療效及安全性仍需進一步研究[29]。

綜上所述，RA的病因治療仍是全世界范圍的難題，傳統(tǒng)抗風濕藥物作為RA治療的基礎用藥，常與生物制劑聯(lián)合使用；生物制劑中TNFi治療RA快速有效，還可抑制結構關節(jié)損傷的進展，IL-1拮抗劑對于合并嚴重或難治性心包疾病和(或)心臟衰竭的RA病例是較好的選擇，IL-6抑制劑和B細胞耗竭劑可用于TNFi無效的病例；靶向合成抗風濕藥對難治性RA有效，生物仿制藥如果成本低，且能獲得與生物制劑同樣的藥理學效應，將會使更多的RA患者受益。生物制劑及其仿制藥可延緩RA進展，但不能修復已有的骨破壞，干細胞移植可彌補這一缺點：修復RA骨破壞，減少致殘率，國內外一系列臨床研究已證明了其安全性及有效性。目前新興的神經刺激研究較少，但也為RA的治療提供了新的靶點，可以預見的是，隨著科學技術的不斷發(fā)展、研發(fā)人員的不懈努力以及RA病因的不斷揭示，其治療會更加安全、有效。