肖瀟，楊平，張燕，陳佳，楊杰，萬曉強(qiáng)，羅杰

1 創(chuàng)傷性肝損傷的發(fā)生及定義

應(yīng)激是機(jī)體對(duì)有害刺激(如創(chuàng)傷、手術(shù)、失血、感染、中毒、低氧等)通過下丘腦引起血中促腎上腺皮質(zhì)激素濃度迅速升高，糖皮質(zhì)激素大量分泌，使機(jī)體產(chǎn)生一系列對(duì)抗性及保護(hù)性反射抵御外界有害刺激。其中，創(chuàng)傷打擊可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)，抵抗創(chuàng)傷本身對(duì)機(jī)體造成的傷害，但同時(shí)機(jī)體因創(chuàng)傷應(yīng)激出現(xiàn)的一系列生化反應(yīng)又破壞了機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，導(dǎo)致細(xì)胞代謝障礙、多器官功能衰竭甚至死亡[1]。

創(chuàng)傷應(yīng)激性肝損傷(hepatic stress injury，HSI)是指機(jī)體創(chuàng)傷后正常肝臟出現(xiàn)的不同程度的肝功能損害，臨床上多表現(xiàn)為肝酶異常、黃疸、膽汁淤積、肝衰竭等。不同部位的創(chuàng)傷中，肝損傷的發(fā)生率有所不同。其中多發(fā)傷合并HSI最多見，有文獻(xiàn)報(bào)道可高達(dá)44.4%。其次，在中重度顱腦創(chuàng)傷中HSI發(fā)生率達(dá)23.5%～27.2%。HSI還常見于腹部創(chuàng)傷、骨折等[2-3]。

創(chuàng)傷應(yīng)激性損傷如何引起正常肝臟功能障礙，發(fā)生病理機(jī)制尚不清楚。有研究表明，創(chuàng)傷后多因素所致肝細(xì)胞凋亡可能是應(yīng)激性肝損傷發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]。

2 創(chuàng)傷后應(yīng)激性肝損傷的病理機(jī)制

嚴(yán)重創(chuàng)傷大致分為三個(gè)階段：急性期、繼發(fā)性損傷期及慢性期。急性期在創(chuàng)傷后數(shù)分鐘開始，持續(xù)數(shù)天，期間發(fā)生組織水腫，細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)失衡、動(dòng)作電位改變。隨后進(jìn)入繼發(fā)性損傷期，急性期造成的肝臟缺血和炎癥反應(yīng)成為該階段的始動(dòng)因素[4]。肝臟作為機(jī)體腹腔內(nèi)最大的臟器，在代謝、解毒等功能中均發(fā)揮著重要作用。嚴(yán)重創(chuàng)傷時(shí)，急性缺血低氧導(dǎo)致肝血流減少，肝臟單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能減弱，同時(shí)腸黏膜屏障受損，內(nèi)毒素通過門靜脈入肝，加重肝損害，進(jìn)而激活肝Kupffer細(xì)胞，促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放。這一系列的生化改變打開了應(yīng)激級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)肝臟形成了二次打擊，并成為了肝細(xì)胞過度凋亡的重要誘因[5-6]。

創(chuàng)傷致肝細(xì)胞凋亡的因素：(1)鈣超載 肝細(xì)胞外液鈣離子濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi)液，在維持細(xì)胞增殖、分裂、代謝均起著重要作用，主要依賴Ca2+-ATP酶通過消耗ATP來維持細(xì)胞內(nèi)外鈣濃度梯度相對(duì)穩(wěn)定。肝臟在急性缺血低氧時(shí)，細(xì)胞產(chǎn)生ATP的能力下降，且 Ca2+-ATP酶活性下降，無法正常將細(xì)胞內(nèi)多余的鈣離子轉(zhuǎn)出胞外。這一變化干擾了線粒體內(nèi)膜的靜息電位，胞質(zhì)中鈣離子的濃度增高，大量鈣離子進(jìn)入線粒體，形成線粒體內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致線粒體損傷[7-9]。(2)氧化應(yīng)激和自由基損傷 氧化應(yīng)激主要作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)和鈣泵，氧化介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ER stress, ERS)也是氧化應(yīng)激所激活的重要的凋亡信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。氧自由基(reactive oxygen species, ROS) 和氮自由基(reactive nitroxide species, RNS)被發(fā)現(xiàn)可以通過ERS介導(dǎo)的JNK激活、CHOP轉(zhuǎn)錄激活及caspase激活等來直接激活不同的信號(hào)級(jí)聯(lián)通路誘導(dǎo)凋亡。創(chuàng)傷后過量產(chǎn)生的ROS對(duì)組織細(xì)胞造成損害，形成大量脂質(zhì)化過氧化物(lipid peroxide, LPO)。LPO在金屬離子作用下裂解產(chǎn)生丙二醛(malondialdehyde, MDA)，MDA對(duì)細(xì)胞有毒性作用，導(dǎo)致DNA突變及蛋白質(zhì)變性，損傷肝細(xì)胞，加速其凋亡[10-13]。研究表明，細(xì)胞色素P4502El (cytochrome P4502El, CYP2E1)可介導(dǎo)氧化應(yīng)激,導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，而氧化應(yīng)激在誘導(dǎo)肝細(xì)胞過度凋亡中扮演著重要角色[14]，其中CYP2E1過表達(dá)與脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物顯著相關(guān),還可誘導(dǎo)Kupffer細(xì)胞激活并增加炎癥因子釋放, CYP2E1抑制劑可阻止肝星狀細(xì)胞活化，這些都表明CYP2E1表達(dá)增強(qiáng)是氧化損傷、炎癥的重要環(huán)節(jié)[15]。(3)缺血再灌注損傷 肝臟作為一個(gè)高耗能器官，對(duì)低氧或缺氧的環(huán)境敏感。肝臟缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion, IR)的基本機(jī)制主要是肝臟局部缺血導(dǎo)致供血不足, 隨后出現(xiàn)的再灌注損傷。缺血再灌注會(huì)激活Kupffer細(xì)胞而釋放TNF-α和IL-1，后者上調(diào)黏附分子釋放，促使細(xì)胞核中性白細(xì)胞聚集并產(chǎn)生大量活性氧，在缺血再灌注損傷致肝細(xì)胞凋亡中起著重要作用[16-18]。(4)炎性損傷和免疫反應(yīng) 嚴(yán)重創(chuàng)傷時(shí)，應(yīng)激刺激多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，介導(dǎo)各種免疫反應(yīng)，在初期出現(xiàn)內(nèi)源性炎性損傷，細(xì)胞和組織代謝紊亂，造成機(jī)體抗炎反應(yīng)下降。隨后腸道菌群移位、感染、內(nèi)毒素入血等打擊，進(jìn)一步激活肝Kupffer細(xì)胞，釋放腫瘤壞死因子TNF-α等可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子。當(dāng)大量肝細(xì)胞凋亡超過了吞噬細(xì)胞清除的能力，將刺激中性粒細(xì)胞向發(fā)生炎性反應(yīng)的肝臟趨化，并繼續(xù)釋放大量炎性因子，形成惡性循環(huán)[19-21]。

由此可見，創(chuàng)傷應(yīng)激后缺血缺氧以及再灌注損傷可直接損傷肝細(xì)胞，同時(shí)炎性損傷、免疫激活、繼發(fā)感染、內(nèi)毒素血癥等多因素的影響下，啟動(dòng)肝細(xì)胞凋亡機(jī)制，從而使得創(chuàng)傷患者出現(xiàn)不同程度的肝功能異常表現(xiàn)。

3 各種創(chuàng)傷導(dǎo)致肝損傷的表現(xiàn)

3.1顱腦創(chuàng)傷與應(yīng)激性肝損傷 HSI多在顱腦創(chuàng)傷后早期出現(xiàn)，以ALT、AST增高為主要表現(xiàn)，多與創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度有關(guān)，大多數(shù)患者可在1個(gè)月內(nèi)恢復(fù)[2]。孟慶穎等[22]通過建立Feeney自由落體撞擊法建立大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型，觀察不同時(shí)間ALT、AST的水平及肝組織的病理學(xué)改變。其病理學(xué)改變特征是肝小葉周邊肝細(xì)胞內(nèi)水腫、空泡變性，肝竇擴(kuò)張淤血，炎癥細(xì)胞浸潤和灶性壞死。在電鏡觀察下，早期(6h)即可見到線粒體增多、腫脹、嵴模糊不清等改變。肝功能方面，創(chuàng)傷性顱腦損傷后6h即有ALT、AST升高，48h達(dá)峰值，與研究中肝組織病理學(xué)改變時(shí)間相符。隨后有研究分析了329例創(chuàng)傷性顱腦損傷患者(既往無肝酶升高或確診過肝病疾病史)，發(fā)生早期HSI 49例，占14.9%。HSI與性別、年齡、飲酒史、顱腦損傷類型無密切關(guān)系，而與顱腦損傷程度有關(guān)。在中度和重度顱腦創(chuàng)傷中HSI發(fā)生率分別達(dá)23.5%、27.2%。研究中還顯示，發(fā)生HSI組的病死率為30.6%，顯著高于非HSI組病死率的7.5%(P<0.001)。其中重度創(chuàng)傷性顱腦損傷患者合并HSI病死率高達(dá)42.9%，顯著高于重度創(chuàng)傷性顱腦損傷不發(fā)生HSI者(P<0.05)[23]。也就是說，創(chuàng)傷性顱腦損傷程度越重，HSI發(fā)生率越高，且會(huì)增加患者病死率。

由此可見，肝損傷在既往無肝病病史或肝酶增高的創(chuàng)傷性顱腦損傷患者中并不少見，并且與性別、年齡、飲酒史等無關(guān)，而與顱腦損傷的程度相關(guān)。

3.2多發(fā)性創(chuàng)傷與應(yīng)激性肝損傷 嚴(yán)重的多發(fā)性創(chuàng)傷導(dǎo)致機(jī)體在感染和(或)非感染的因素下發(fā)生持續(xù)放大的炎癥反應(yīng)，通過各種病理機(jī)制造成大量肝細(xì)胞凋亡、功能受損，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。研究統(tǒng)計(jì)了多發(fā)傷患者總共2 295例，發(fā)生應(yīng)激性肝損傷97例,占4.2%。輕癥者出現(xiàn)血清膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶的增高，重者出現(xiàn)凝血功能障礙、低蛋白血癥、肝性腦病等肝功能衰竭表現(xiàn)[14]。另一文獻(xiàn)觀察了在收治的105例多發(fā)傷患者中，45例在2周內(nèi)發(fā)生了應(yīng)激性肝損傷，其中死亡20例，占44.4%，明顯高于無肝損傷組(病死率12.3%)。文中亦指出，應(yīng)激性肝損傷是嚴(yán)重創(chuàng)傷后并發(fā)MODS中的一種臨床表現(xiàn)。累及的器官越多，病死率越高[24]。所以早期發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后的應(yīng)激性肝損傷并加以干預(yù)，防止肝功能持續(xù)惡化，可降低患者病死率。

與顱腦創(chuàng)傷相比，多發(fā)傷導(dǎo)致的肝臟損傷更為直接。機(jī)體遭受胸部、腹部、四肢等多發(fā)性創(chuàng)傷后，一方面休克、失血直接造成肝血流減少，肝細(xì)胞缺血缺氧，直接損傷肝細(xì)胞；同時(shí)創(chuàng)傷應(yīng)激導(dǎo)致大量炎癥因子釋放，引起肝細(xì)胞內(nèi)鈣超載、線粒體損傷、氧自由基打擊，造成大量正常肝細(xì)胞凋亡。大面積的創(chuàng)傷易合并感染，出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥。同時(shí)腸道功能障礙，腸黏膜屏障受損及細(xì)菌移位，內(nèi)毒素入門靜脈，進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞[25]；而肝臟作為機(jī)體最大的代謝、解毒器官，多發(fā)傷后出現(xiàn)肝功能障礙甚至肝功能衰竭對(duì)患者來說無疑是雪上加霜。所以，臨床上在搶救處理多發(fā)性創(chuàng)傷的同時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測肝功能情況。

4 創(chuàng)傷應(yīng)激性肝損傷的診斷、嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)及治療

創(chuàng)傷后正常肝臟出現(xiàn)的不同程度的肝功能異常，輕者可僅有ALT、AST異常，伴或不伴乏力、消化道癥狀、黃疸等。重者可以出現(xiàn)急性或亞急性肝衰竭，表現(xiàn)為極度乏力、嚴(yán)重納差、嘔吐等消化道癥狀，轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高>171umol/L(或每日上升>17.1umol/L)、凝血酶原活動(dòng)度PTa<40%或INR>1.5，并可出現(xiàn)II級(jí)以上肝性腦病[26]。

創(chuàng)傷患者出現(xiàn)肝功能異常，需停用肝損害藥物。并可根據(jù)肝損傷程度及表現(xiàn)，選擇保肝、降酶、退黃、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜等藥物。若出現(xiàn)PTa明顯下降，TB進(jìn)行性上升，酶膽分離，甚至出現(xiàn)肝性腦病的表現(xiàn)，需警惕創(chuàng)傷性肝衰竭。必須在積極處理原發(fā)病的基礎(chǔ)上，除保肝降酶等常規(guī)治療外，還需輸注新鮮冰凍血漿補(bǔ)充凝血因子，輸注白蛋白，并給予門冬氨酸鳥氨酸、支鏈氨基酸等糾正肝性腦病，必要時(shí)給予人工肝支持、血漿置換、膽紅素吸附等治療。

5 小結(jié)

創(chuàng)傷后應(yīng)激性肝損傷在臨床上并不少見，多表現(xiàn)為輕到中度轉(zhuǎn)氨酶增高，往往與創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度相關(guān)；而多個(gè)研究表明，發(fā)生HSI的創(chuàng)傷患者病死率明顯高于未發(fā)生HSI組，因此，創(chuàng)傷應(yīng)激性肝損傷應(yīng)受到重視。創(chuàng)傷患者發(fā)生應(yīng)激性肝損傷，應(yīng)及時(shí)停用加重肝臟負(fù)擔(dān)的藥物，并給予適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)肝臟功能的對(duì)癥治療，避免進(jìn)一步出現(xiàn)重度肝損傷甚至肝衰竭，增加治療難度及病死率。