張 靜， 楊柏松， 汪雨靜

北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院 心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110042

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心血管系統(tǒng)疾病中最常見(jiàn)的疾病之一，每年心血管疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)約占全世界死亡人數(shù)的1/3，其主要是累及大中動(dòng)脈的慢性炎癥性疾病。AS主要是由巨噬細(xì)胞衍生而來(lái)的泡沫細(xì)胞，在血管壁蓄積，最終導(dǎo)致各階段斑塊形成，并出現(xiàn)管腔狹窄、管壁缺血、缺氧等。Toll受體4(Toll-like receptor-4，TLR4)/核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kappa B，NF-κB)信號(hào)通路與AS的炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，貫穿于AS病變發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程。本研究對(duì)TLR4/NF-κB信號(hào)通路在AS形成中的作用作一綜述。

1 Toll樣受體

Toll樣受體家族(Toll-like receptors，TLRs)是天然免疫系統(tǒng)中的一員，是天然免疫和適應(yīng)性免疫防御入侵病原體的重要介質(zhì)[1]，可在果蠅及哺乳動(dòng)物中廣泛表達(dá)。其中，TLR4主要表達(dá)于人細(xì)胞膜表面，能夠識(shí)別外來(lái)的致病微生物，構(gòu)成機(jī)體的第一道天然防線，在CD14與髓樣分化蛋白2的協(xié)同作用下，與相應(yīng)的配體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)發(fā)揮效應(yīng)。TLR4信號(hào)通路主要分為髓樣分化蛋白88(myeloid dfferentiation protein 88，MyD88)依賴型與非MyD88依賴型通路[2]。

2 TLR4的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2.1 MyD88依賴通路 MyD88依賴通路導(dǎo)致炎性因子的產(chǎn)生主要是通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPKs)。MyD88激活絲/蘇氨酸白細(xì)胞介素-1受體激酶(inerleukin-1 receptor associated kinases，IRAKs)，包括IRAK1、IRAK2、IRAK4和IRAKM，最先被激活的是IRAK4，然后是IRAK1和IRAK2，激活后與腫瘤壞死因子受體活化因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor-6，TRAF-6)相互作用，形成的IRAK-TRAK6復(fù)合物通過(guò)一系列過(guò)程激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶1，而激活的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶1最終導(dǎo)致核因子抑制蛋白κB的磷酸化和降解，κB抑制因子(inhibitor kappa B,IκB)的降解導(dǎo)致NF-κB的釋放，并使其自由的從胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，進(jìn)入胞核的NF-κB會(huì)激活多個(gè)基因的表達(dá)，促使多種炎性細(xì)胞因子的合成和釋放。

2.2 非MyD88依賴通路 非MyD88依賴型通路則是通過(guò)活化干擾素調(diào)節(jié)因子3(interferon regulatory factor-3，IRF3)和NF-κB來(lái)釋放INF-1和各種炎癥因子，同時(shí)，各類炎癥因子的表達(dá)可促進(jìn)MyD88依賴通路的激活，最終促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生和釋放。

3 TLR4與AS

在心臟疾病中，AS導(dǎo)致的心臟病占大部分。AS是一類慢性炎癥性疾病，主要由于血脂中的一種低密度脂蛋白，在血管內(nèi)膜聚集，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷。而在慢性炎癥過(guò)程中，各種炎癥因子均發(fā)揮著自身的作用，TLR4則為其中至關(guān)重要的炎癥因子之一。但TLR4僅間接發(fā)揮作用，直接影響因子則為NF-κB因子。

4 NF-κB

NF-κB是一種能與免疫球蛋白κ鏈基因的增強(qiáng)子κB序列(GGGACTTTCC)特異結(jié)合的核蛋白因子，是由Rel家族構(gòu)成的二聚體蛋白[3]。靜止?fàn)顟B(tài)下，胞質(zhì)中的NF-κB與其抑制蛋白IκB結(jié)合，IκB掩蓋了其核異位信號(hào)序列，使NF-κB以失活狀態(tài)存在于胞質(zhì)中[4]。NF-κB的激活分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩種途徑。IκB磷酸化降解且與NF-κB解離是該激活途徑的關(guān)鍵所在，稱之為依賴IκB Ser磷酸化的經(jīng)典途徑[5]。非經(jīng)典途徑是激活NF-κB誘導(dǎo)激酶，導(dǎo)致胞質(zhì)前體的磷酸化和蛋白酶解加工，從而激活NF-κB2，活化的NF-κB2再與RelB基因、NF-κB誘導(dǎo)激酶組成復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核來(lái)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄[6]。

5 NF-κB與AS

在AS發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，多種重要的致動(dòng)脈硬化基因均受NF-κB調(diào)控。例如對(duì)于同時(shí)具有促炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)作用的腫瘤壞死因子和前炎癥因子白細(xì)胞介素-1，其均為此通路的激活劑，可通過(guò)多種NF-κB相關(guān)基因影響動(dòng)脈硬化并且放大炎癥反應(yīng)[7]。另外，NF-κB可以在AS形成的多個(gè)環(huán)節(jié)中起作用，如炎性反應(yīng)，泡沫細(xì)胞形成血管平滑肌細(xì)胞的過(guò)程中；調(diào)控各種酶，如環(huán)氧化酶2，此酶參與早期低密度脂蛋白修飾和炎性脂質(zhì)形成?；罨腘F-κB還可促進(jìn)黏附分子、促炎因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等因子的轉(zhuǎn)錄。以上這些因子在AS的形成過(guò)程中均發(fā)揮著非常重要的作用[8]。

6 藥物作用原理

他汀類藥物主要通過(guò)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，在膽固醇合成途徑中發(fā)揮調(diào)脂作用。阿托伐他汀鈣片，作為傳統(tǒng)降脂藥，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，其可通過(guò)抑制TLR2和TLR4起到抗炎作用[9]。另外，我國(guó)傳統(tǒng)藥物也可通過(guò)TLR4/NF-κB通路對(duì)AS起到抗炎作用，如紅花[10]、活血通絡(luò)顆粒[11]。

7 結(jié)語(yǔ)

在AS發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，TLR4/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮著重要的作用。隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)NF-κB除了能夠促進(jìn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)展，還與抗炎癥反應(yīng)有關(guān)[12]。與此同時(shí)，越來(lái)越多的信號(hào)通路被發(fā)現(xiàn)，從而方便了研究者從分子水平乃至基因水平治療疾病。但信號(hào)通路錯(cuò)綜復(fù)雜，且每個(gè)亞群之間的相互關(guān)系也尚未完全清楚，仍有待進(jìn)一步研究。