張英輝 曹云桂 焦家軍 李菊華 李 銳

(上海市嘉定區(qū)婦幼保健院乳腺科，上海市 201821，電子郵箱：zhysxh020806@163.com)

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。臨床上，對乳腺癌手術(shù)后的患者實施內(nèi)分泌輔助治療具有十分重要的意義，能夠有效地預防患者術(shù)后腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移。他莫昔芬屬于一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在進入人體后能夠抑制乳腺組織增生，持續(xù)使用5年的患者其腫瘤復發(fā)率、死亡率明顯降低[2]。但是，使用他莫昔芬可能導致絕經(jīng)后女性的子宮內(nèi)膜發(fā)生腺體增生、惡變以及息肉等病變，并且會在一定程度上增加患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的概率[3]。相關(guān)研究結(jié)果表明，對于服用他莫昔芬患者，放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(商品名：曼月樂環(huán))可有效地減少新生子宮內(nèi)膜息肉的數(shù)量[4]。但也有學者認為，這種應用方法也會在一定程度上增加患者乳腺癌復發(fā)的危險[5]。本文選取乳腺癌術(shù)后服用他莫昔芬的患者作為研究對象，探討放置曼月樂環(huán)對其的臨床應用效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取上海市嘉定區(qū)婦幼保健院在2014年11月至2017年2月期間收治的60例乳腺癌術(shù)后服用他莫昔芬患者。納入標準：(1)乳腺癌術(shù)后病理免疫組化示雌激素陽性，需口服他莫昔芬的絕經(jīng)患者；(2)術(shù)前未接受任何治療(新輔助化療和內(nèi)分泌治療)；(3)術(shù)前檢查均未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；(4)無其他部位惡性腫瘤病史。排除標準：(1)不適合使用節(jié)育器者，如盆腔炎、先天性子宮畸形或超聲提示宮腔深度大于10 cm者；(2)有甲狀腺功能異常、高血壓病、血栓或凝血異常病史者；(3)對孕酮或節(jié)育器過敏者。按照隨機數(shù)字表法，將患者分為對照組和研究組，每組30例。研究組患者年齡44～72(60.43±6.56)，乳腺癌Ⅰ期9例，Ⅱ期17例，Ⅲ期4例；術(shù)后口服他莫昔芬時間為(17.5±5.0)個月；診刮前子宮內(nèi)膜厚度為(3.03±0.81)mm。對照組患者年齡47～70(59.87±6.27)，乳腺癌Ⅰ期8例,Ⅱ期19例,Ⅲ期3例；術(shù)后口服他莫昔芬時間為(17.8±4.9)個月；診刮前子宮內(nèi)膜厚度為(2.97±0.85)mm。兩組臨床一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過后開展，審批號為(2016)倫審第(9)號；所有患者均自愿參與簽署知情協(xié)議書。

1.2 術(shù)后處理方法 兩組患者于乳腺癌術(shù)后15 d行B超檢查，檢測內(nèi)膜厚度，B超檢查結(jié)束后接受診刮并行病理檢查，結(jié)果均提示無子宮內(nèi)膜惡性病變及癌前病變。診刮后15 d，研究組患者宮內(nèi)放置曼月樂環(huán)(生產(chǎn)企業(yè)：芬蘭拜耳醫(yī)藥保健有限公司；批準文號：J20140088)，放置過程中嚴格按照相關(guān)規(guī)程執(zhí)行，患者均無明顯不適感，且曼月樂環(huán)位置滿意。放置1 d后給予口服枸櫞酸他莫昔芬片(揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字：H32021472)，使用劑量為20～40 mg/次，1～2次/d。對照組患者僅在診刮后15 d開始單純服用他莫昔芬片，未給予其他特殊處理。 兩組患者均隨訪24個月，囑其于服用他莫昔芬片后1、6、12、24個月入院復查。

1.3 觀察指標 (1)子宮內(nèi)膜厚度：于診刮前以及服用他莫昔芬片后1、6、12、24個月，應用經(jīng)陰道彩超檢測患者的子宮內(nèi)膜厚度，結(jié)果顯示高回聲區(qū)的最寬長度即為內(nèi)膜厚度(mm)[6]。(2)子宮內(nèi)膜病變發(fā)生情況：記錄兩組患者診刮前及口服他莫昔芬片24個月后的內(nèi)膜增生、良性息肉、內(nèi)膜萎縮發(fā)生情況，通過超聲檢查評價以上病變的發(fā)生情況。(3)激素水平：記錄患者診刮前及服用他莫昔芬片后1、6、12、24個月血清雌二醇、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)水平。(4)不規(guī)則陰道流血：記錄患者口服他莫昔芬片后6、12、24個月不規(guī)則陰道流血的發(fā)生情況。(5)腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移：隨訪期間采用正電子發(fā)射計算機斷層成像評估患者有無乳腺癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移征象。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，重復測量資料的比較采用重復測量方差分析，組間不同時點比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 診刮前及服用他莫昔芬后兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度比較 兩組的子宮內(nèi)膜厚度比較，差異有統(tǒng)計學意義(F組間=41.435，P組間<0.001)，治療后6、12、24個月，研究組子宮內(nèi)膜均薄于對照組(均P<0.05)。兩組的子宮內(nèi)膜厚度均有隨時間變化的趨勢(F時間=125.067，P時間<0.001)，其中對照組治療后24個月的子宮內(nèi)膜較診刮前、治療后1及6個月增厚(均P<0.05)，但與治療后12個月比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；研究組治療后24個月子宮內(nèi)膜較診刮前增厚，但薄于治療后6個月(均P<0.05)，與治療后1、12個月比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；分組與時間有交互效應(F交互=37.291，P交互<0.001)。見表1。

表1 服用他莫昔芬前后兩組患者子宮內(nèi)膜厚度比較(x±s，mm)

注：與對照組比較，*P<0.05；與組內(nèi)治療后24個月比較，#P<0.05。

2.2 診刮前及服用他莫昔芬后兩組子宮內(nèi)膜病變發(fā)生情況比較 診刮前兩組內(nèi)膜增生、內(nèi)膜萎縮發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；兩組均未發(fā)生良性息肉?？诜舴液?4個月，研究組內(nèi)膜萎縮患者比例降低，且低于對照組(P<0.05)；對照組良性息肉患者比例增高(P<0.05)，而研究組僅1例出現(xiàn)良性息肉，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 服用他莫昔芬前后兩組子宮內(nèi)膜病變比較[n(%)]

組別n良性息肉診刮前治療后t值P值對照組3006(20.00)—0.024研究組3001(3.33)—1.000χ2值——P值—0.103

2.3 診刮前及服用他莫昔芬后兩組激素水平比較 (1)兩組的FSH、LH水平均有隨時間延長而降低的趨勢(F時間=258.230，P時間<0.001；F時間=143.211，P時間<0.001)，但兩組的FSH、LH水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(F組間=0.187，P組間=0.667；F組間=1.825，P組間=0.182)，且分組與時間無交互效應(F交互=0.461，P交互=0.659；F交互=1.091，P交互=0.346)。(2) 兩組的雌二醇水平差異無統(tǒng)計學意義(F組間=0.037，P組間=0.849)，且無隨時間變化的趨勢(F時間=1.490，P時間=0.223)，分組與時間無交互效應(F交互=0.088，P交互=0.954)。見表3。

表3 服用他莫昔芬前后兩組激素水平比較(x±s)

2.4 兩組不規(guī)則陰道出血、乳腺癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生情況對比 兩組在隨訪期間均無乳腺癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移病例。服用他莫昔芬后6個月，研究組不規(guī)則陰道出血的患者比例高于對照組(P<0.05)；但服用他莫昔芬后12、24個月，兩組不規(guī)則陰道出血的患者比例差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 服用他莫昔芬后兩組不規(guī)則陰道出血發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，是一種激素依賴性腫瘤。內(nèi)分泌治療已成為激素受體陽性的乳腺癌患者術(shù)后綜合治療的重要組成部分，無論是在乳腺癌術(shù)后預防復發(fā)轉(zhuǎn)移中，還是在復發(fā)轉(zhuǎn)移后的治療中，其都有十分重要的地位[7]。他莫昔芬屬于第一代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，具有雙重調(diào)節(jié)作用：在乳腺組織中具有雌激素拮抗效應，而在女性生殖道如陰道黏膜、宮頸、子宮等具有類雌激素作用[8]。因而在服用他莫昔芬治療的女性中，子宮內(nèi)膜細胞可出現(xiàn)內(nèi)膜息肉-增生-子宮內(nèi)膜癌等不良變化。他莫昔芬是乳腺癌雌激素受體陽性患者的重要輔助治療方法之一[9]，患者服用后的不良反應較少、經(jīng)濟負擔較輕，但是若長期使用會在一定程度上導致子宮內(nèi)膜增生、息肉等病變的發(fā)生，并可增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率[10]，因此需要反復行超聲、宮頸刮片等檢測來評估子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生情況，而這會給患者的生理和心理帶來很大的負擔[11]。曼月樂環(huán)是一種含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器，可應用于避孕，以及月經(jīng)過多、貧血、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病的治療；由于能拮抗他莫昔芬所致的子宮內(nèi)膜增厚，其也可作為乳腺癌患者應用他莫昔芬時的子宮內(nèi)膜保護劑[12]。

本研究中，對照組患者的子宮內(nèi)膜厚度呈增厚的趨勢，其中服用他莫昔芬后24個月時的子宮內(nèi)膜厚于服用后6個月(P<0.05)；而研究組的子宮內(nèi)膜厚度呈先增厚后變薄的變化趨勢，其中服用他莫昔芬后24個月時的內(nèi)膜已薄于服用后6個月，且服用后6、12、24個月的子宮內(nèi)膜均薄于對照組(均P<0.05)。這提示曼月樂環(huán)可以有效地抑制他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜增厚。相關(guān)研究結(jié)果顯示，在乳腺癌術(shù)后服用他莫昔芬患者中使用左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(曼月樂環(huán))，可有效地降低女性子宮息肉的發(fā)生率[13]。本研究結(jié)果顯示，服用他莫昔芬前兩組均無息肉病例，而服用他莫昔芬后對照組良性息肉患者比例增高(P<0.05)，而研究組僅1例出現(xiàn)良性息肉；服用他莫昔芬后，研究組內(nèi)膜萎縮患者比例降低，且低于對照組(P<0.05)。這提示曼月樂環(huán)能夠?qū)ψ訉m內(nèi)膜息肉及子宮內(nèi)膜萎縮起到良好的抑制作用。此外，兩組在隨訪期間均無乳腺癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移病例。因此，對于術(shù)后應用他莫昔芬的乳腺癌患者，曼月樂環(huán)能對其子宮內(nèi)膜起到保護作用，減少子宮內(nèi)膜相關(guān)病變的發(fā)生，這能減少不必要的內(nèi)膜診刮術(shù)，且并不會增加乳腺癌復發(fā)風險[14]。

曼月樂環(huán)主要的副作用是異常陰道出血，但一般出血量少，且多在6個月內(nèi)停止[15]。本研究中，服用他莫昔芬后6個月，研究組不規(guī)則陰道出血的患者比例高于對照組(P<0.05)，因此在治療過程中臨床醫(yī)生應予以重視。在使用曼月樂環(huán)后，患者還可出現(xiàn)痤瘡、乳房脹痛等不良反應，但并不影響日?；顒樱叶鄶?shù)在12個月內(nèi)癥狀消失。另外，乳腺癌術(shù)后服用他莫昔芬，會增加子宮內(nèi)膜惡性病變情況的發(fā)生風險[16]。雖然臨床上類似的報道相對較少，但有相關(guān)研究表明，使用他莫昔芬進行治療的女性患者中，約有0.5%的患者出現(xiàn)了子宮內(nèi)膜癌變的情況[17]。因此，臨床上在進行治療的過程中應十分警惕，建議患者在接受他莫昔芬治療前，應對其子宮內(nèi)膜病理情況進行檢查。

研究表明，對于乳腺癌術(shù)后服用他莫昔芬患者，放置曼月樂環(huán)不會影響FSH、LH、雌二醇水平[18]。在本研究2年的隨訪中，兩組患者的FSH、LH水平均有隨時間延長而降低的趨勢(均P<0.05)，但兩組差異無統(tǒng)計學意義，且分組與時間無交互效應(均P>0.05)，是否放置曼月樂環(huán)對乳腺癌術(shù)后服用他莫昔芬患者的FSH、LH水平變化的影響相似；兩組的雌二醇水平差異無統(tǒng)計學意義，且無隨時間變化的趨勢(均P>0.05)，提示曼月樂環(huán)對乳腺癌術(shù)后服用他莫昔芬患者的雌二醇水平無明顯影響。

綜上所述，對于乳腺癌術(shù)后服用他莫昔芬患者，放置曼月樂環(huán)能夠起到良好的預防子宮內(nèi)膜息肉的作用，同時也會在一定程度上減少內(nèi)膜增厚與萎縮的發(fā)生，對血清雌二醇水平無明顯影響，且不會引起乳腺癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移；但其可導致不規(guī)則陰道出血的發(fā)生，在臨床治療的過程中應予以重視，囑咐患者按時復查。由于本次研究選取病例較少，隨訪觀察時間較短，對曼月樂環(huán)能否作為一種長期、有效的干預他莫昔芬引起子宮內(nèi)膜病變的治療方式尚不明確。以后的臨床研究如能明確曼月樂環(huán)與他莫昔芬可以長期有效結(jié)合使用，那么對于需要長期服用他莫昔芬的絕經(jīng)前患者來說，必將是一大福音。在衛(wèi)生經(jīng)濟學角度，曼月樂環(huán)比子宮內(nèi)膜切除以及全子宮切除手術(shù)等治療手段更有優(yōu)勢[19]，其可以減輕患者的經(jīng)濟負擔以及他莫昔芬副作用引發(fā)的精神壓力[5]。