顧慧益 林潔靚 卞志翔

(1 上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，上海市 201900，電子郵箱：flydragon_5@163.com；2 上海建工醫(yī)院兒科，上海市 200083)

IgA腎病是臨床常見的腎臟疾病，也是我國原發(fā)性腎臟病最常見的類型，其病理特點(diǎn)主要為腎小球系膜區(qū)IgA積聚或以IgA積聚為主，主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿或者發(fā)作性肉眼血尿，并可伴發(fā)蛋白尿，表現(xiàn)為腎病綜合征或急進(jìn)性腎炎，同時(shí)可出現(xiàn)高血壓及腎小球?yàn)V過率下降等表現(xiàn)[1-2]。目前，IgA腎病被公認(rèn)為是導(dǎo)致終末期腎病的主要病因之一。研究表明，原發(fā)性IgA腎病患者占所有腎臟病患者人數(shù)的40%～50%[3-4]，而其中15%～40%的IgA腎病患者可能發(fā)展為終末期腎病[5-6]。由此可見，積極有效地治療原發(fā)性IgA腎病患者可延緩IgA腎病的進(jìn)展，減少終末期腎病的發(fā)生。本研究采用黃葵膠囊治療原發(fā)性IgA腎病取得良好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2018年12月在上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院腎內(nèi)科住院且均經(jīng)腎活檢診斷為原發(fā)性IgA腎病的50例患者為研究對象。其中，男33例，女17例，年齡37～74(49.91±12.18)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者臨床表現(xiàn)均為腎病綜合征，即血清白蛋白濃度<30 g/L，24 h尿蛋白>50 mg/(kg·d)，且血肌酐在正常范圍；病理分級為Lee氏Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎及乙型、丙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性IgA腎病者，近期出現(xiàn)急性腎損傷、各系統(tǒng)出血或高出血傾向、休克、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和黃葵膠囊組，各25例。其中對照組男性16例，女性9例，年齡(50.24±14.27) 歲，病程(13.27±5.56)個(gè)月；黃葵膠囊組男性17例，女性8例，年齡(49.85±12.73)歲，病程(13.31±5.62)個(gè)月。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案符合倫理原則，并通過本院倫理委員會(huì)審批，所有入組患者均對本研究知情同意。

1.2 治療方法 兩組患者均給予優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。對照組患者給予強(qiáng)的松(上海信誼藥廠有限公司，批號(hào)：141221)1.0 mg/( kg·d)，每日晨起頓服，并且在尿蛋白轉(zhuǎn)陰2周后逐漸減量，每2周減1片；同時(shí)給予抗凝治療及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物治療。黃葵膠囊組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用黃葵膠囊(江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：14083121) 口服，5粒/次，3次/d。兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前及治療12周后的腎臟指標(biāo)和微炎癥指標(biāo)。腎臟指標(biāo)包括24 h尿蛋白、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-beta-D-amino glucosidase，NAG)、血清白蛋白；微炎癥指標(biāo)包括D-二聚體、血漿纖維蛋白原、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF) 、三酰甘油、膽固醇、高密度脂蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、高敏C反應(yīng)蛋白。

1.4 療效評價(jià) 治療12周后對兩組患者進(jìn)行療效評價(jià)。顯效：治療后24 h尿蛋白較治療前減少≥75%。有效：治療后24 h尿蛋白較治療前減少50%～<75%。無效：治療后24 h尿蛋白較治療前減少<50%?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

治療前，兩組患者的腎臟指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療12周后，兩組患者的血清白蛋白均高于治療前，尿NAG及24 h尿蛋白定量均低于治療前，且黃葵膠囊組患者血清白蛋白高于對照組，尿NAG及24 h尿蛋白定量均低于對照組(均P<0.05)，見表1。治療前，兩組患者的微炎癥指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療12周后，除黃葵膠囊組患者D-二聚體、vWF、高敏C反應(yīng)蛋白均低于治療前及對照組外(均P<0.05)，兩組其他微炎癥指標(biāo)比較，以及對照組患者所有微炎癥指標(biāo)與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。治療12周后，黃葵膠囊組總有效率為76.00%(19/25)，高于對照組的44.00%(11/25)(χ2=5.333，P=0.021)。

表1 2組患者治療前后腎臟指標(biāo)比較(x±s)

表2 2組患者治療前后的微炎癥指標(biāo)比較(x±s)

組別n載脂蛋白A1(g/L)治療前治療后t值P值載脂蛋白B(g/L)治療前治療后t值P值對照組251.32±0.221.33±0.240.2760.5211.05±0.071.14±0.110.4280.516黃葵膠囊組251.33±0.191.28±0.260.6190.4280.99±0.131.07±0.120.8710.218 t值0.1720.7070.7450.869P值0.8640.4830.5810.351

組別n高密度脂蛋白(mmol/L)治療前治療后t值P值血漿纖維蛋白原(μg/mL)治療前治療后t值P值對照組251.50±0.271.51±0.250.2710.8294.91±1.264.93±0.880.5920.814黃葵膠囊組251.42±0.291.41±0.280.5910.5084.62±0.994.70±1.250.6160.719 t值1.0101.3320.9050.752P值0.3180.1890.3700.456

組別nD-二聚體(μg/mL)治療前治療后t值P值vWF (%)治療前治療后t值P值對照組251.17±0.151.16±0.130.6440.926137.00±21.00136.00±22.000.6910.894黃葵膠囊組251.15±0.180.64±0.112.4170.026149.00±19.00120.00±17.002.9460.023 t值0.42715.268-0.6642.877P值0.671<0.0010.5120.006

組別n高敏C反應(yīng)蛋白(mg/L)治療前治療后t值P值對照組251.48±0.181.46±0.172.1470.573黃葵膠囊組251.57±0.111.01±0.133.1590.023 t值-0.56010.514P值0.579<0.001

3 討 論

近年來原發(fā)性IgA腎病的發(fā)病率和患病率不斷升高[7]。蛋白尿的出現(xiàn)提示腎臟足細(xì)胞損傷，持續(xù)、大量的尿蛋白漏出可加重腎小球硬化，最終發(fā)展為終末期腎病[8]。蛋白尿不僅是IgA腎病的臨床表現(xiàn)，也是提示IgA腎病患者預(yù)后不良的主要指標(biāo)[9]，是IgA腎病進(jìn)展為終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。目前臨床上治療IgA腎病的主要目標(biāo)為降低蛋白尿水平，并且根據(jù)蛋白尿的嚴(yán)重程度采取不同的治療方案，對于原發(fā)性IgA 腎病患者尿蛋白定量超過1 g/24 h時(shí)，需要口服激素治療，但表現(xiàn)為大量蛋白尿(>3.5 g/24 h)的IgA 腎病患者，單用激素治療的效果不佳，往往需要同時(shí)加用免疫抑制劑[11]，而加用免疫抑制劑常使患者出現(xiàn)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥(如感染、腫瘤、骨髓抑制、肝腎毒性等)，影響患者的預(yù)后。腎病患者的主要的并發(fā)癥是心腦血管疾病，而慢性腎臟病患者的心腦血管發(fā)病率比一般人群高約30倍，約50%透析患者死于心腦血管疾病，而炎癥因素和凝血功能障礙在其中起關(guān)鍵作用[9]。目前臨床上對于原發(fā)性IgA腎病患者的微炎癥狀態(tài)和凝血功能障礙還沒有明確、顯效的治療方法。因此，尋找安全有效的方式對患者進(jìn)行安全、積極的治療，以延緩病情進(jìn)展是腎內(nèi)科臨床工作的重點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，治療12周后，黃葵膠囊組患者D-二聚體、vWF、高敏C反應(yīng)蛋白均低于治療前及對照組(均P<0.05)，表明黃葵膠囊輔助治療相比于單用激素，可更明顯地降低原發(fā)性IgA腎病患者的D-二聚體、vWF、高敏C反應(yīng)蛋白水平。高敏C反應(yīng)蛋白是一種十分敏感、非特異性、全身表達(dá)性的炎癥因子標(biāo)志物，其是預(yù)測多種心腦血管疾病的獨(dú)立因子；vWF是參與血小板黏附和聚集反應(yīng)的黏附蛋白，具有止血作用，在內(nèi)皮細(xì)胞受刺激或損傷以及機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，血漿vWF水平升高[12]。研究表明，vWF與血小板功能亢進(jìn)、凝血時(shí)間延長有關(guān)，并且是血栓性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。因此，vWF水平升高提示患者機(jī)體處于高凝狀態(tài)，并且可能存在血管內(nèi)皮損傷。而D-二聚體水平升高反映機(jī)體凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的激活，是診斷深靜脈血栓、肺栓塞、彌漫性血管內(nèi)凝血等疾病的關(guān)鍵指標(biāo)[12]。

黃葵膠囊的主要成分為黃蜀葵花，具有利尿消腫、活血化瘀、消炎解毒的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃葵膠囊的主要化學(xué)成分為槲皮素-3-洋槐雙糖苷、槲皮素-3 -葡萄糖苷、金絲桃苷、楊梅黃素以及梅斗皮素，具有抗血小板聚集、降血脂、減少自由基生成、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制細(xì)胞凋亡、提升超氧化物歧化酶活性等作用[8]。中醫(yī)認(rèn)為，對于原發(fā)性IgA腎病的治療應(yīng)標(biāo)本兼顧，以泄?jié)耢疃?、溫補(bǔ)脾腎、活血化瘀為主，并強(qiáng)調(diào)辨證用藥[7]。而黃葵膠囊在治療腎臟病方面的臨床療效已逐漸被認(rèn)可，目前廣泛應(yīng)用于各類腎炎包括IgA腎病的治療，其機(jī)制包括減輕腎小球免疫炎癥反應(yīng)、促進(jìn)免疫復(fù)合物清除、保護(hù)腎小管功能、改善腎纖維化等。研究表明，黃葵膠囊具有降低高敏C反應(yīng)蛋白及金屬基質(zhì)蛋白酶9等炎癥因子表達(dá)的作用[13]，同時(shí)通過抑制核因子κB的活化，減少炎癥因子的表達(dá)，減輕血管壁炎癥反應(yīng)[14]。陳萍等[15]研究發(fā)現(xiàn)，黃葵膠囊具有提升內(nèi)皮依賴的血管舒張功能，并可升高血漿一氧化氮水平，促進(jìn)血管增生，改善內(nèi)皮功能及增加微循環(huán)血流，從而起到保護(hù)血管內(nèi)皮、增加纖維蛋白酶溶解及抑制血栓形成的作用。研究表明，黃葵膠囊可拮抗糖尿病腎病模型鼠腎組織的氧化應(yīng)激損傷，并通過抑制腎組織p38MAPK信號(hào)通路活性改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)[16-17]。以上研究均表明黃葵膠囊具有降低腎小球?yàn)V過壓力、抑制炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、減少尿蛋白排出、增加腎臟微循環(huán)、糾正腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常等作用，從而有效地延緩甚至逆轉(zhuǎn)原發(fā)性IgA腎病患者的腎損害，是治療原發(fā)性IgA腎病的良好中成藥制劑。

本研究結(jié)果顯示，治療12周后，黃葵膠囊組患者的血清白蛋白定量高于治療前及對照組，尿NAG及24 h尿蛋白定量均低于治療前及對照組，且黃葵膠囊組總有效率高于對照組(P<0.05)，治療過程中兩組患者均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，這提示黃葵膠囊輔助治療能降低原發(fā)性IgA腎病患者的蛋白尿水平，提高臨床療效，且安全性高。

綜上所述，黃葵膠囊輔助治療原發(fā)性IgA腎病可降低患者的尿蛋白、D-二聚體、vWF、高敏C反應(yīng)蛋白水平，提高患者血清白蛋白水平，并提高療效。本研究存在樣本量偏小、隨訪時(shí)間較短等不足，研究結(jié)論有待多中心、大樣本量的長期臨床研究論證。