鄒 慧，劉懷珍，胡曉妍，陳 倩，廖為保

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230031)

糖尿病是一種以胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)雙重病理機(jī)制為特點(diǎn)的，以糖、脂肪和蛋白代謝障礙為表現(xiàn)的具有遺傳傾向的內(nèi)分泌代謝病。非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與飲酒無關(guān)的、由多種病因?qū)е碌母渭?xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積過多的臨床病理綜合征，其本身即可導(dǎo)致IR，加重2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的IR狀態(tài)。T2DM患者有著比正常人更高的NAFLD患病率[1]。二者共同的發(fā)病基礎(chǔ)是IR。T2DM患者合并NAFLD易導(dǎo)致患者肝功能損害甚至肝纖維化、肝功能衰竭。長期以來，人們對(duì)此類患者關(guān)注更多的是研究降糖和控制糖尿病并發(fā)癥，而忽略影響脂代謝紊亂、脂肪肝發(fā)生等指標(biāo)的全面調(diào)整，如何防治NAFLD成為目前糖尿病科研工作中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。本研究是在前期研究的基礎(chǔ)上觀察復(fù)方葛根芩連湯治療T2DM合并NAFLD的臨床療效，探討其作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照1999年WHO提出的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]和2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病分會(huì)制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[3]中NAFLD肝臟B型超聲分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，確診為T2DM合并NAFLD。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[4]，屬脾虛肝郁、痰瘀內(nèi)阻者。主癥：神疲乏力，脘腹?jié)M悶不舒，脅肋脹痛，身緊肢沉，口干口渴不欲飲；次癥：納呆懶言，心煩不寐，頭暈?zāi)垦?，胸悶氣短，肢體疼痛；舌脈：舌暗，體胖嫩且邊有齒痕，花剝苔或白膩苔，脈細(xì)澀或弦滑細(xì)。具備主癥2項(xiàng)、次癥1項(xiàng)者可診斷，參照舌脈可確診。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②2～4周內(nèi)采血2次。2次血糖或血脂結(jié)果分析均顯示有同一項(xiàng)指標(biāo)明顯異常，且經(jīng)B型超聲診斷為脂肪肝；③配合治療，并堅(jiān)持3個(gè)月的療程，準(zhǔn)時(shí)完成主要觀察指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)者；②有導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病(如藥物性肝炎、自身免疫性肝病)者；③近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性代謝紊亂(糖尿病酮癥)及嚴(yán)重感染者；④妊娠或哺乳期婦女者；⑤有嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者；⑥過敏體質(zhì)者。

1.4 一般資料 病例來源于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部內(nèi)分泌科2017年2月至2018年1月門診及住院患者，共60例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組30例。對(duì)照組男16例，女14例；年齡 34～68歲，平均年齡(51.00±8.63)歲；病程0.6～21.6年，平均病程(11.10±4.78)年。治療組男15例，女15例；年齡38～70歲，平均年齡(54.00±6.95)歲；病程1～26.2年，平均病程(13.60±5.11)年。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別：χ2=0.067，P=0.796；年齡：t=-1.483，P=0.143；病程：t=-1.958，P=0.055)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 基礎(chǔ)治療：嚴(yán)格飲食控制(低鹽低脂糖尿病飲食，忌油炸食品，多食蔬菜及高纖維食品，戒煙酒等)、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、控制體質(zhì)量；根據(jù)患者病情及依從性，給予口服降糖藥或胰島素治療，對(duì)高血壓病患者要合理控制血壓。對(duì)照組：在基礎(chǔ)治療方案之上，加用非諾貝特(上海愛的發(fā)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990303)，每次0.25 g，每日1次。治療組：在基礎(chǔ)治療方案基礎(chǔ)上，加用復(fù)方葛根芩連湯(生白術(shù)20 g，太子參、葛根各15 g，陳皮、紅花各12 g，半夏、黃連、竹茹、黃芩、地龍各9 g)顆粒劑，約200 mL開水沖服，每日1劑，早晚2次內(nèi)服。兩組患者治療3個(gè)月為1個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) FPG、糖基化血紅蛋白A1c(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、總膽固醇(total cholesterol，TC)，三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)均由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院生化室測(cè)定。HOMA-IR計(jì)算：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

2.2.2 肝臟彩色B型超聲分級(jí) 采用2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病分會(huì)制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[3]中NAFLD肝臟B型超聲分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。①輕度：光點(diǎn)細(xì)密，近場(chǎng)回聲增強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲輕度衰減，血管結(jié)構(gòu)清晰；②中度：光點(diǎn)細(xì)密，近場(chǎng)回聲增強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減明顯，血管結(jié)構(gòu)不清晰；③重度：光點(diǎn)細(xì)密，近場(chǎng)回聲顯著增強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲顯著衰減，血管結(jié)構(gòu)不能辨認(rèn)。

2.2.3 中醫(yī)證候評(píng)分 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]對(duì)脾虛肝郁、痰瘀內(nèi)阻證的癥狀進(jìn)行分級(jí)。主癥：神疲乏力，脘腹?jié)M悶不舒，脅肋脹痛，身緊肢沉，口干口渴不欲飲；次癥：納呆懶言，心煩不寐，頭暈?zāi)垦?，胸悶氣短，肢體疼痛；舌象、脈象：舌暗，體胖嫩且邊有齒痕，花剝苔或白膩苔，脈細(xì)澀或弦滑細(xì)。主要癥狀：無、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分；次要癥狀：無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分；舌脈：無異常者計(jì)為0分，異常者計(jì)為1分。

表1 T2DM合并NAFLD患者臨床常見癥狀分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

2.3 T2DM合并NAFLD療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]及《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[3]分為顯效、有效和無效。顯效：FPG低至正常范圍，或較治療前降低40%以上；HbA1c低至正常范圍，或與治療前相比降低30%以上；臨床癥狀(神疲乏力，脘腹?jié)M悶不舒，脅肋脹痛，身緊肢沉，口干口渴不欲飲，納呆懶言，心煩不寐，頭暈?zāi)垦＃貝灇舛?，肢體疼痛)完全消失，血脂明顯降低(TC降低率≥20%，或TG降低率≥40%，或HDL-C增加值≥0.26 mmol/L)及肝臟B型超聲正常(光點(diǎn)細(xì)密，近場(chǎng)回聲增強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲正常，血管結(jié)構(gòu)清晰)。有效：FPG較治療前降低20%以上，但未達(dá)顯效標(biāo)準(zhǔn)，HbA1c較治療前降低10%以上，但未達(dá)顯效標(biāo)準(zhǔn)；臨床癥狀明顯緩解，血脂降低(TC降低率≥10%，且<20%，或TG降低率≥20%，且<40%，或HDL-C增加值≥0.104 mmol/L，且<0.26 mmol/L及肝臟B型超聲(近場(chǎng)、遠(yuǎn)場(chǎng)回聲，血管結(jié)構(gòu))較治療前稍有改善。無效：FPG無降低，或未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)；HbA1c無降低，或未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)；臨床癥狀無明顯緩解，血脂(TC、TG、HDL-C)無明顯變化，肝臟B型超聲檢查結(jié)果無改善。

3 結(jié)果

3.1 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療前兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分均低于治療前(P<0.05)，治療組中醫(yī)證候評(píng)分降低值顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3.2 兩組臨床療效比較 兩組患者臨床療效分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)合平均秩次可以認(rèn)為治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。見表3。

表3 兩組臨床療效比較

3.3 兩組治療前后FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR水平比較 治療前兩組患者血清FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平均低于治療前(P<0.05)，治療組患者血清FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR降低值均顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3.4 兩組治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較 治療前兩組患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者血清TC、TG、LDL-C水平均低于治療前(P<0.05)，HDL-C高于治療前(P<0.05)，治療組血清TC降低值和HDL-C升高值均大于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

3.5 兩組患者治療前后肝臟B型超聲分級(jí)比較 治療組患者治療后肝臟B型超聲分級(jí)較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，對(duì)照組患者肝臟B型超聲分級(jí)較治療前無明顯好轉(zhuǎn)(P>0.05)。見表6。

4 討論

T2DM并發(fā)NAFLD重要的病理基礎(chǔ)為脂質(zhì)代謝紊亂。多數(shù)學(xué)者認(rèn)同NAFLD發(fā)病機(jī)制的“二次打擊學(xué)說”。第一次“打擊”主要為IR引起的肝臟脂肪變性；第二次“打擊”是在第一次“打擊”的基礎(chǔ)上引發(fā)的慢性氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而造成肝細(xì)胞線粒體和肝細(xì)胞本身的持續(xù)損傷和炎癥形成[5]，IR貫穿于“二次打擊”始終。目前尚無治療該病的特效方法，而中醫(yī)藥在防治本病方面優(yōu)勢(shì)巨大。

表5 兩組治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表6 兩組治療前后肝臟B型超聲分級(jí)改善情況比較

NAFLD歸屬中醫(yī)學(xué)“肝癖”范疇，糖尿病屬“消渴”范疇。T2DM合并NAFLD主要病機(jī)為脾虛肝郁、痰瘀內(nèi)阻，病位主要在肝脾，與腎臟關(guān)系密切，屬本虛標(biāo)實(shí)：本虛為脾氣虛、脾陰虛、肝陰不足；標(biāo)實(shí)為痰瘀互結(jié)。肝體陰用陽，肝陰不足，則肝不能主疏泄、暢氣機(jī)，易致木不疏土，水谷精微不歸正化，脂濁痰濕內(nèi)生，日久化熱，致痰瘀阻絡(luò)?！堆C論》曰：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴于肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化。”或郁久化火傷陰，或脾氣虛、脾陰虛，則脾不能主運(yùn)化、升清，日久痰濕內(nèi)生，土壅木郁，肝氣不疏，氣血運(yùn)行不暢，氣滯血瘀，終致痰、濕、熱、瘀互結(jié)遂成本病。

復(fù)方葛根芩連湯是在張仲景葛根芩連湯基礎(chǔ)上加減優(yōu)化而成，治療T2DM合并NAFLD臨床療效顯著[6]?！秱摗吩唬骸疤柌?，桂枝證，醫(yī)反下之……葛根黃芩黃連湯主之?！痹街饕脕碇委熞騻碜C未解，邪陷陽明，胃失通降脾不升清，水谷精微不歸正化，導(dǎo)致濕熱留滯小腸所致的下利。復(fù)方葛根芩連湯是在原方基礎(chǔ)上加健脾行氣、祛痰化瘀之品化裁而成，具有健脾疏肝、化痰祛瘀之功效。方中太子參性甘、味微苦平，歸脾肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣生津健脾之效，葛根益胃氣養(yǎng)脾陰，共為君藥；白術(shù)溫健脾陽、燥濕逐水，半夏燥濕化痰，黃連燥濕瀉火，三藥合用，既杜生痰之源，又消已生之痰，共為臣藥；佐以竹茹開胃土之郁、涼肺金，與半夏相伍，一涼一溫，加強(qiáng)化痰和胃之功，黃芩、葛根既增強(qiáng)黃連清胃腸濕熱之力，又制約黃連之燥性，紅花、地龍活血化瘀、通行全身；陳皮為使，疏肝理氣健脾、使全身氣機(jī)條達(dá)。全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，標(biāo)本同治、攻補(bǔ)兼施，攻而不峻、補(bǔ)而不滯。

現(xiàn)代藥理研究表明，白術(shù)有清除自由基和抗氧化功能[7]。葛根多糖可降低血糖、TG、TC，升高FINS[7]。黃芩苷元、黃芩新素Ⅱ可降低血清中TG、游離脂肪酸，黃芩苷元和黃芩苷可降低肝組織中的TG和TC[7]。黃連素具有降糖，抑制胰島素表達(dá)，增加胰島素受體敏感性，活化胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改善IR及降低脂多糖的功能[7]。橙皮苷能改善肝細(xì)胞脂肪變性，明顯降低血清中TG、TC ，升高HDL-C[7]。

本研究提示，兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C及HDL-C均較治療前明顯改善(P<0.05)；對(duì)照組B型超聲分級(jí)較治療前無顯著改善(P>0.05)，治療組B型超聲分級(jí)較治療前明顯改善(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療組對(duì)于中醫(yī)證候評(píng)分、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、HDL-C的改善程度更加明顯(P<0.05)，而TG、LDL-C的改善程度無明顯差別(P>0.05)。復(fù)方葛根芩連湯能改善T2DM 合并NAFLD 患者的臨床癥狀，降低血糖血脂，改善IR及肝臟B型超聲分級(jí)。其對(duì)T2DM合并 NAFLD 的治療機(jī)制可能與該方能降低血脂，減輕IR，增加氧化應(yīng)激和肝毒性細(xì)胞因子的上調(diào)等有關(guān)。用藥期間，患者無明顯不良反應(yīng)，依從性好。不足之處在于臨床觀察樣本量較小，療程較短，因此對(duì)該方干預(yù)T2DM 合并 NAFLD的臨床確切機(jī)制有待于進(jìn)一步深入探討。