鄭春晨 佘暉 董芳

[摘要] 目的 研究不同劑量替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉治療肺部多重耐藥菌感染對患者凝血功能的影響。 方法 隨機抽取2017年7月～2019年9月期間我院ICU、RICU、EICU收治的52例肺部多重耐藥菌感染患者為研究對象，根據(jù)治療方案的選擇分為兩組，各26例，其中應(yīng)用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉正常劑量為正常劑量組，應(yīng)用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉指南推薦劑量為高劑量組，對兩組患者的治療效果、治療前后炎癥反應(yīng)、細菌清除率及凝血功能異常情況進行評價與比較。 結(jié)果 高劑量組治療總有效率高于正常劑量組（P<0.05）;高劑量組治療后白細胞計數(shù)（WBC）、降鈣素原（PCT）及C反應(yīng)蛋白（CRP）均低于對照組（P<0.05）;高劑量組細菌清除率與凝血功能異常率均高于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 對于肺部多重耐藥菌感染，采用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉治療效果尤為顯著，相比正常劑量給予高劑量在抑制炎性反應(yīng)、提高療效及清除細菌等方面作用更佳，但高劑量易增加凝血功能異常情況，故臨床需要根據(jù)患者實際情況選擇相應(yīng)的用藥劑量，以此來改善預后。

[關(guān)鍵詞] 肺部多重耐藥菌感染;替加環(huán)素;頭孢哌酮舒巴坦鈉;炎癥反應(yīng);凝血功能

[中圖分類號] R459.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）36-0011-04

Effect of different doses of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium on coagulation function in patients with pulmonary multi-drug resistant bacteria infection

ZHENG Chunchen SHE? Hui DONG? Fang

Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Fuzhou Second Hospital Affiliated to Xiamen University， Fuzhou 350007， China

[Abstract] Objective To study the effect of different doses of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium on coagulation in patients with pulmonary multi drug resistant bacterial infection. Methods A total of 52 patients with pulmonary multi-drug resistance （MDR） infection were randomLy selected from ICU， RICU and EICU between July 2017 and September 2019. According to the treatment plan， they were divided into two groups， with 26 patients in each group. The normal dose of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium was the normal dose group， while recommended dose by the guideline of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium was the high dose group. The treatment effectiveness， inflammatory response， bacterial clearance rate and coagulation dysfunction were evaluated and compared between the two groups. Results The total effective rate of high dose group was higher than that of normal dose group（P<0.05）. After treatment， WBC， PCT and CRP in the high dose group were lower than those in the control group（P<0.05）.The bacterial clearance rate and coagulation dysfunction rate in the high dose group were higher than those in the control group（P<0.05）. Conclusion The effectiveness of tegacyclin combined with cefoperazone and sulbactam sodium in the treatment of pulmonary MDR bacterial infection is particularly significant. Compared with the normal dose， high dose has better effect in inhibiting inflammatory reaction， improving curative effect and clearing bacteria， but high dose is easy to increase the rate of coagulation dysfunction， therefore appropriate dosage needs to be chosen according to the actual situation of patients， so as to improve the prognosis.

[Key words] Pulmonary multi-drug resistance bacteria infection; Tegacyclin; Cefoperazone sulbactam sodium; Inflammatory response; Coagulation function

肺部多重耐藥菌中主要包括肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌及大腸埃希菌等[1]，其耐藥性較為廣泛，不僅會誘發(fā)院內(nèi)感染，還會對患者的生命安全帶來極大威脅?，F(xiàn)階段對于肺部多重耐藥性感染，主張聯(lián)合藥物治療獲得更為理想的治療效果;也有研究證實采用替加環(huán)素、頭孢哌酮舒巴坦鈉聯(lián)合細菌清除率達到60.0%以上[2]，但目前關(guān)于兩種藥物聯(lián)用藥劑量的差異報道較少。鑒于此，本次研究對肺部多重耐藥菌感染應(yīng)用不同劑量替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉治療展開相應(yīng)的分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年7月～2019年9月期間我院ICU、RICU、EICU收治的肺部多重耐藥菌感染患者臨床資料52例，依據(jù)治療方案分為正常劑量組與高劑量組，各26例。正常劑量組中，男16例，女10例，年齡46～89歲，平均（72.01±5.12）歲，病程1～6個月，平均（2.1±0.6）個月;高劑量組中，男17例，女9例，年齡50～82歲，平均（74.12±5.05）歲，病程1～7個月，平均（2.2±0.7）個月。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準? （1）經(jīng)臨床相關(guān)檢查確診為肺部多重耐藥菌感染疾病;（2）符合《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）》中的診斷標準[3];（3）影像學資料明確存在肺部空洞、實變及滲出等現(xiàn)象;（4）同意參與研究且知情;（5）獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2.2 排除標準? （1）肌酐清除率在15 mL/min以下者;（2）多重耐藥菌定植者;（3）對本次研究使用藥物存在過敏情況者;（4）心、腎、肝等器官功能嚴重不全者及凝血功能異常者;（5）資料缺失和中途退出者。

1.3 方法

入選患者均給予吸氧、“沐舒坦”霧化吸入、“乙酰半胱氨酸顆粒、桉檸蒎、沐舒坦”止咳化痰等輔助治療，正常劑量組：給予患者靜脈滴注替加環(huán)素（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20133044），首次劑量控制在100 mg，之后則將劑量控制在50 mg，q12 h，同時聯(lián)合靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20020597），劑量控制在3.0 g，q8 h。高劑量組：依據(jù)《多重耐藥菌醫(yī)院感染預防與控制指南》中予以相應(yīng)的藥物劑量，替加環(huán)素靜脈滴注首次劑量維持100 mg，之后劑量為100 mg，q12 h，給予頭孢哌酮舒巴坦鈉靜脈滴注劑量維持在6.0 g，q8 h。若在治療過程中出現(xiàn)凝血功能異常情況，需立即停用抗凝、抗血小板聚集的藥物，予以補充維生素K1、纖維蛋白原、凝血因子及血漿等方式。兩組患者均連續(xù)治療1個療程（10 d）。

1.4 觀察指標

（1）治療效果：參照《感染性疾病診療指南》[4]評價療效，經(jīng)治療后實驗室檢查與細菌學檢查明確患者臨床癥狀及體征消失，且炎癥反應(yīng)消除則表示顯效;經(jīng)治療后實驗室檢查與細菌學檢查明確患者臨床癥狀及體征改善明顯，且炎癥反應(yīng)有所好轉(zhuǎn)則表示有效;經(jīng)治療后臨床相關(guān)檢查臨床癥狀、體征未改善或加重則表示無效，治療總有效率以顯效率與有效率之和為準;（2）于治療前后分別抽取兩組患者清晨空腹靜脈血液3 mL，離心處理后，使用全自動分析儀對WBC、PCT及CRP進行檢測;（3）細菌清除情況：通過人工吸痰或纖維支氣管鏡收集兩組患者治療后的痰液標本，具體步驟嚴格按照相關(guān)標準進行，其中檢查結(jié)果包括清除、未清除及再次感染，細菌清除率為清除例數(shù)/全部例數(shù)所占比例;（4）凝血功能異常監(jiān)測：治療期間監(jiān)測患者的凝血功能四項及血小板指標，評定標準：以血小板下降[正常范圍參考：（100～300）×109/L]、凝血酶原時間[PT，正常范圍參考：11～13 s]明顯延長、活化部分凝血酶時間（APTT，正常范圍參考：25～37 s）明顯延長、纖維蛋白原（FIB，正常范圍參考：2.0～4.0 g/L）明顯減少，INR明顯延長（正常范圍參考：0.8～1.5 s）。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)納入SPSS22.0軟件分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后WBC、PCT及CRP表達水平比較

高劑量組患者治療后WBC、PCT及CRP表達水平均明顯低于正常劑量組（P<0.05）;而治療前兩組患者各項指標比較差異不顯著（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療效果比較

高劑量組患者的治療總有效率顯著優(yōu)于正常劑量組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者細菌清除情況與凝血功能異常發(fā)生情況比較

高劑量組患者的細菌清除率與凝血功能異常率均明顯高于正常劑量組（P<0.05）。見表3。

3 討論

隨著近年來環(huán)境惡劣不斷加劇，空氣質(zhì)量不斷下降，使得呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率久居不下，加上臨床大量使用抗生素，使得大部分細菌形成了耐藥性，會給臨床治療增加一定難度。肺部多重耐藥菌感染主要是指對臨床常用抗菌藥物≥3類存在耐藥，通常來自于ICU及RICU、EICU患者中，多與大部分患者住院時間較長、存在基礎(chǔ)性疾病、呼吸機的使用及抗菌藥物應(yīng)用等因素有關(guān)[5]，多重耐藥菌是通過抗菌藥物滅活酶的產(chǎn)生、藥物到達靶點作用下降等機制而引起的耐藥性[6]。

目前對肺部多重耐藥菌感染常采用聯(lián)合治療來改善預后，但此類患者由于長期使用呼吸機和吸痰等侵入性操作，會使得下呼吸道黏膜出現(xiàn)機械性損傷，從而造成機體防御屏障破壞及呼吸道清除分泌物和細菌功能下降，因此重癥疾病患者多重耐藥菌感染發(fā)生率更高，當感染后雖然早期癥狀并不明顯，但隨著時間延長則會加重患者病情，不利于預后[7]。本研究主要采用了替加環(huán)素、頭孢哌酮舒巴坦鈉兩種藥物，通過采用正常劑量與高劑量給藥方式，發(fā)現(xiàn)高劑量組的治療效果更佳，替加環(huán)素具有較強的抗菌活性，能夠抑制多種細菌，在用藥后能夠結(jié)合細菌核糖體30 s，通過轉(zhuǎn)運機制進入細胞膜，對細菌與蛋白質(zhì)合成過程進行阻滯，從而抑制細菌繁殖與生長;頭孢哌酮舒巴坦鈉作為β內(nèi)酰胺酶抑制劑，可直接阻斷蛋白與細菌青霉素的合成，抑制細菌β內(nèi)酰胺酶活性，防止β內(nèi)酰胺類藥物破壞掉β內(nèi)酰胺酶，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可有效發(fā)揮藥物優(yōu)點，從而更好地清除多重耐藥細菌[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，高劑量組與正常劑量治療后WBC、PCT及CRP均有效改善，但高劑量組效果更為明顯，高劑量組按照多重耐藥細菌醫(yī)院感染指南給藥，能夠獲得更為理想的效果。當機體處于病理狀態(tài)下，由于受到不同的感染病原體及免疫狀態(tài)的影響，會導致WBC呈上升趨勢，也提示可能出現(xiàn)了細菌感染，并且在各類感染疾病中，WBC也常被用來監(jiān)測感染變化情況;CRP在感染狀態(tài)下也會呈現(xiàn)持續(xù)升高趨勢，主要是由于感染會刺激肝細胞合成CRP，使其濃度上升;PCT屬于細菌感染標志物之一，可監(jiān)測細菌感染嚴重程度，當受到炎癥反應(yīng)刺激時會使得PCT大量釋放而水平上升，而通過采用上述兩種藥物能夠有效降低患者的WBC、PCT及CRP水平，減輕患者的炎癥情況，控制感染現(xiàn)象，從而提高患者的細菌感染清除率[9-10]。除此之外，研究顯示，高劑量組在凝血功能異常率上比正常劑量組更高，考慮在應(yīng)用聯(lián)合藥物后，會影響到患者的凝血功能，其主要表現(xiàn)在凝血因子活性降低，主要是由于替加環(huán)素與頭孢哌酮舒巴坦鈉使用高劑量，導致藥物過多地蓄積在體內(nèi)，考慮與藥物中的甲基硫代四唑-N在患者機體代謝過程中，會損耗一些維生素K，并且會在膽汁中呈現(xiàn)較高的濃度，藥物則會通過膽道排泄，從而抑制到腸道的正常菌群，使得維生素K合成降低，對維生素K相關(guān)凝血因子的合成帶來不利影響，導致機體凝血功能受到影響，容易引發(fā)出血情況[11-15]。因此在采用聯(lián)合藥物高劑量治療時，需要根據(jù)患者病情情況與身體狀況，在用藥后注意監(jiān)測患者的凝血功能，觀察有無出血情況，及時采用相應(yīng)的措施來避免出現(xiàn)凝血功能異常情況，從而獲得更安全有效的治療效果。

綜上所述，針對肺部多重耐藥菌感染實施替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉治療時，在選擇不同劑量上效果也有所差異，故臨床可根據(jù)患者實際情況選擇相應(yīng)的用藥劑量。

[參考文獻]

[1] 施雯宇，王章，徐婷婷，等.抗菌藥物聯(lián)合人免疫球蛋白對重癥肝病合并感染患者的臨床療效及對總膽紅素及凝血酶原時間的影響[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2018， 28（1）：2430-2434.

[2] 秦逸輝，李毅，余研，等.替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦對老年多耐藥不動桿菌肺部感染的臨床療效及血漿中TLR-4、Ⅳ-C及MMP-9表達的影響[J].臨床肺科雜志，2019，24（2）：126-130.

[3] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會.醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）[J].中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2013，29（2）：6151-6155.

[4] 齊俊英，田德英.感染性疾病診療指南[M].第3版.北京：中國科學出版社，2013：121-123.

[5] 李儒，王旭明，郭紅荔，等.替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦對多重耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染患者的臨床療效及機制探討[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2017，37（5）：450-453.

[6] 梁桂才，覃燕玲，覃英鐠，等.頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素對多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎患者炎癥反應(yīng)的影響[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2017，37（20）：2077-2080.

[7] 臧會玲，王生池，程慧，等.替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療多重耐藥及泛耐藥鮑曼不動桿菌臨床效果分析[J].中國綜合臨床，2016，32（1）：41-43.

[8] 劉英麗，李派，劉劍波.替加環(huán)素治療多重耐藥菌肺部感染的臨床觀察[J].臨床肺科雜志，2016，21（11）：1993-1995.

[9] 邵鋒，李良海.替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療多重或泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的療效觀察[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2016，22（2）：122-124.

[10] 孫丹，焦紅梅，李子芊，等.替加環(huán)素注射劑治療多重耐藥菌感染老年危重癥患者的療效分析[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（14）：1291-1294.

[11] 林芳萍，何建平，趙葉芳，等.第三代頭孢類抗菌藥物對治療肺癌術(shù)后感染患者的臨床效果及對炎性應(yīng)激狀態(tài)的影響研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2017，27（23）：5318-5321.

[12] 劉曉南，彭紅英，陳應(yīng)強.某院住院患者多重耐藥菌臨床分布及干預措施[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2017，14（A2）：22-25.

[13] 王佳，駱霞，王林海，等.替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉治療多重/泛耐藥鮑曼不動桿菌致肺炎的Meta分析[J].臨床藥物治療雜志，2017，15（1）：38-42.

[14] 舒敬奎，戴路明，方利洲，等.替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎臨床療效觀察[J].河北醫(yī)學，2016，22（12）：2005-2007.

[15] 趙有芳，楊志高，車月，等.替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉治療血液病患者多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的療效觀察[J].山西醫(yī)藥雜志，2018，47（11）：1248-1250.

（收稿日期：2019-10-09）