我國霧化吸入療法的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及用藥誤區(qū)

2019-02-24 23:37湯瑩杜光

醫(yī)藥導(dǎo)報 2019年12期

湯瑩，杜光

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

霧化吸入療法是呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的重要治療手段，與口服和注射給藥等方式相比，具有起效快、藥物用量少、安全性高等優(yōu)勢。近年來，霧化吸入療法在臨床使用藥物的種類和治療疾病適應(yīng)證范圍等方面都有一定發(fā)展。

1 霧化吸入給藥原理及特點

1.1霧化吸入給藥優(yōu)點 ①霧化藥物能夠直達(dá)患處，為局部用藥，可完全或部分代替全身給藥，大大降低全身給藥帶來的潛在不良反應(yīng)。②霧化產(chǎn)生的藥物霧滴能夠清潔和濕化呼吸道分泌物。③對具有不同癥狀的慢性呼吸道疾病患者，可根據(jù)病情選用不同類型霧化吸入藥物聯(lián)合給藥，制定個性化給藥方案[1]。

1.2霧化吸入給藥缺點 ①霧化吸入療法主要適用于氣道疾病，如支氣管哮喘、急慢性支氣管炎及毛細(xì)支氣管炎，多為輔助治療手段，對肺實質(zhì)病變療效較差，臨床應(yīng)用具有一定局限性。②有些藥物可刺激呼吸道，引發(fā)支氣管痙攣、急性肺水腫、氣道高反應(yīng)性及過敏性休克等不良反應(yīng)。例如霧化吸入異丙托溴銨用量不當(dāng)會造成心慌、手抖、肌肉顫動等β2受體激動劑的不良反應(yīng)。③要選用專用霧化器，若操作不當(dāng)或霧化藥物過量，會導(dǎo)致肺泡內(nèi)水分潴留，引發(fā)急性肺水腫，加重病情。

2 霧化吸入給藥裝置

臨床上使用的霧化器大致可以分為3類：噴射霧化器(jet nebulizers)、超聲霧化器(ultrasonic atomizers)，振動篩孔霧化器(mesh nebulizers)。其中噴射霧化器根據(jù)驅(qū)動原理不同，可以分為空氣壓縮霧化器和氧氣驅(qū)動霧化器[2]。

2.1噴射霧化器噴射霧化器是目前臨床上使用范圍最廣的霧化器類別。能使產(chǎn)生的藥物霧滴顆粒超細(xì)，可達(dá)到直徑<10 μm，具有霧滴粒徑小、霧化速度適中、操作簡便、患者依從性好等特性。在下呼吸系統(tǒng)疾病治療中使用較好。對于慢性阻塞性肺疾病和哮喘患者來說，氧氣驅(qū)動霧化器較空氣壓縮驅(qū)動霧化器更有優(yōu)勢[3]。由于噴射霧化器殘留體積大，不適合霧化納米混懸液[4]。

2.2超聲霧化器超聲霧化器是臨床早期使用較多的霧化器類型，具有加熱作用，破壞藥物成分，不適合熱敏成分；產(chǎn)生的氣霧含水量多，有效藥物顆粒濃度低，不適合混懸液藥物；產(chǎn)生的霧滴較大，大部分藥液沉積在口腔和喉部，不適合下呼吸道疾病治療；藥物劑量不宜控制，不適合兒童。由于上述缺點，近年來超聲霧化器使用呈下滑趨勢。與噴射霧化器相比，超聲霧化器釋霧量較高，可用于霧化吸入激發(fā)等需要大釋霧量的治療。

2.3振動篩孔霧化器振動篩孔霧化器的特點是霧化效率高，所產(chǎn)生的霧滴大小均勻可控，能夠有效到達(dá)下呼吸道發(fā)揮效用，與超聲霧化相比，減少了超聲產(chǎn)熱對藥物的影響；儲藥罐獨立位于呼吸道上方，降低了霧化裝置被污染的可能性；并且在霧化中可以隨時添加藥物。缺點是成本較高，可供選擇的設(shè)備種類較少且篩孔容易堵塞，因而臨床使用率不高。振動篩孔霧化器適用于霧化納米粒子混懸液及穩(wěn)定性較差的藥物成分[4]。

影響霧化器效能的主要指標(biāo)包括：①藥物有效的霧化顆粒直徑(0.5～10.0 μm)。②單位時間釋霧量。釋霧量代表在相等的時間內(nèi)吸入的藥物的劑量。釋霧量大，能有效發(fā)揮治療作用，但短時間的大量吸入霧化藥液也可能引發(fā)不良反應(yīng)，需要綜合評估。

除以上3種常用霧化器外，近年來還出現(xiàn)了Prodose AAD、I-neb AAD、HaloLlite、Respimat、Mystic等新型霧化器。新型霧化器展現(xiàn)出部件簡化、精確定量和智能化的優(yōu)點[5]。因此，應(yīng)該根據(jù)患者的年齡、疾病狀態(tài)、呼吸形式以及藥物理化性質(zhì)等因素綜合考慮選擇不同的霧化裝置。

3 臨床常用的霧化吸入藥物

3.1吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS) ICS是當(dāng)前治療哮喘最有效的抗炎藥物，是哮喘急性發(fā)作和長期控制的一線藥物，在治療感染后咳嗽也報道具有良好的臨床療效[6]。代表藥物包括丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate，BDP)、布地奈德(budesonide，BUD)、丙酸氟替卡松以及環(huán)索奈德等，其中僅BUD和BDP于我國上市。

BDP是人工合成的第1代ICS，由于BDP活化所需要的酯酶在肝臟、結(jié)腸、胃、乳房、大腦及血漿等部位都有表達(dá)，因此會造成與治療效果無關(guān)的全身性不良反應(yīng)[7]。

BUD是第2代不含鹵素的ICS，較第1代具有更強(qiáng)的氣道選擇性，且全身消除速率快，因此降低了全身作用風(fēng)險；BUD混懸液藥物顆粒小，平均直徑為2.0～3.0 μm，可以最大限度地增加藥物表面積，提高霧化效能；BUD在治療哮喘急性發(fā)作中可替代或部分替代全身糖皮質(zhì)激素的使用，對全身使用糖皮質(zhì)激素有禁忌證的患者來說大大降低不良反應(yīng)發(fā)生率。BUD是目前美國食品藥品管理局(FDA)唯一批準(zhǔn)妊娠安全分級B類糖皮質(zhì)激素，也是FDA唯一批準(zhǔn)可用于4歲以下兒童使用的霧化吸入激素。因此，BUD是臨床上使用最普遍的ICS藥物。

臨床中ICS可以聯(lián)合使用具有協(xié)同作用的藥物。聯(lián)合吸入ICS和β2受體激動劑可以起到抗炎和解痙雙重功效，能有效控制哮喘急性發(fā)作、嬰幼兒喘息等疾病[8]。

3.2支氣管舒張劑對于哮喘患者而言，支氣管擴(kuò)張劑能夠起到長期預(yù)防和有效緩解癥狀的功效。支氣管舒張劑按照作用機(jī)制可分為β2受體激動劑與膽堿能受體拮抗劑。

3.2.1β2受體激動劑 β2受體激動劑是臨床上最為常用的支氣管舒張劑，分為短效β2受體激動劑(short-acting beta 2 receptor agonists，SABA)和長效β2受體激動劑(long-acting beta 2 receptor agonists，LABA)，其中SABA更為常用。特布他林和沙丁胺醇是SABA的代表藥物，具有起效迅速、維持時間短的特性，為哮喘急性發(fā)作時的首選藥物[9]。

3.2.2膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑分為短效膽堿受體拮抗劑(short-acting muscarinic antagonist，SAMA)和長效膽堿受體拮抗劑(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)，區(qū)別在于起效時間和維持時間的差異。臨床上SAMA(代表藥物為異丙托溴銨)使用更為普遍，其舒張支氣管作用比β2受體激動劑弱，起效慢(出現(xiàn)峰值時間為30～60 min)常作為輔助藥物與SABA聯(lián)用。支氣管舒張劑SAMA與SABA相互具有協(xié)同作用，聯(lián)合使用能夠更為顯著舒張氣道平滑肌[10]。

有資料顯示，SABA 和 SAMA 聯(lián)合使用能夠改善重度哮喘急性發(fā)作患者的肺功能，有效降低其住院率[11]。

3.2.3混合制劑臨床上有吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液，其規(guī)格為2.5 mL溶液內(nèi)含有異丙托溴銨0.5 mg以及硫酸沙丁胺醇3.0 mg。復(fù)方異丙托溴銨溶液不能與其他藥品混合在同一霧化器中使用。

霧化吸入療法在重癥患者中使用頻率較高，一項涉及在611個中心、70個國家重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)工作的醫(yī)生的調(diào)查問卷結(jié)果顯示：有95%的ICU患者進(jìn)行霧化治療，而且在患者使用的藥品中，支氣管擴(kuò)張藥物位居前列，其中異丙托溴銨使用頻率為86%，沙丁胺醇使用頻率為80%[12]。

3.3黏液溶解劑此類藥物可以調(diào)節(jié)呼吸道上皮漿液與黏液分泌，使痰易于咳出。但都具有一定刺激性，霧化時藥液濃度不宜過高。代表藥物包括鹽酸氨溴索和吸入用乙酰半胱氨酸溶液等。

3.3.1鹽酸氨溴索鹽酸氨溴索具有多種藥理作用，包括降低痰液黏稠度，增加肺泡表面活性物質(zhì)分泌并增強(qiáng)支氣管纖毛運(yùn)動，促進(jìn)痰液排出，以及鎮(zhèn)咳等多方面功效。國外已有吸入用鹽酸氨溴索溶液供霧化使用，而我國臨床上霧化治療普遍使用鹽酸氨溴索靜脈制劑。盡管有些研究者認(rèn)為氨溴索霧化吸入具有較好療效[13]，但是霧化吸入所致不良反應(yīng)報道也較多[14]。鹽酸氨溴索注射液中具有酚、亞硝酸鹽等防腐劑，氣道吸入后會引發(fā)哮喘發(fā)作；無法達(dá)到霧化顆粒粒徑要求；無法通過呼吸道排出；易沉積于肺部，增加肺部感染幾率。因此不推薦鹽酸氨溴索注射液作為霧化劑使用。

2019年7月，5.2類新藥吸入用鹽酸氨溴索溶液的上市申請(JXHS1700033)獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為國內(nèi)第一個吸入劑型的氨溴索產(chǎn)品，這一產(chǎn)品的獲批為氨溴索的霧化使用提供了更為安全的劑型。

3.3.2N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸可降低痰的粘滯性并使其液化易于排出，國內(nèi)已有吸入用乙酰半胱氨酸溶液上市。在兒童重癥塑型性支氣管炎中盡早行乙酰半胱氨酸霧化及局部用藥聯(lián)合纖支鏡治療安全有效，復(fù)發(fā)率低[15]。曲東等[16]研究了霧化吸入N-乙酰半胱氨酸對氣管導(dǎo)管生物被膜內(nèi)病原學(xué)及呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)的影響，研究結(jié)果顯示，隨著機(jī)械通氣時間延長，氣管導(dǎo)管內(nèi)生物被膜結(jié)構(gòu)日趨復(fù)雜，VAP發(fā)生率逐漸增高，霧化吸入N-乙酰半胱氨酸可以抑制生物被膜形成，減少VAP發(fā)生。

4 爭議性的霧化吸入藥物及用藥誤區(qū)

4.1α-糜蛋白酶目前α-糜蛋白無霧化專用劑型，注射用α-糜蛋白吸入可引起過敏性休克；α-糜蛋白酶視網(wǎng)膜毒性較強(qiáng)，霧化時可能對眼睛造成損傷；對肺組織有損傷，吸入氣道可使炎癥加重。因此不推薦霧化使用[9]。

4.2地塞米松該藥為一種人工合成的水溶性糖皮質(zhì)激素，無霧化劑型，進(jìn)入人體后需要在肝臟代謝才能起效，脂溶性低，水溶性高，與氣道黏膜組織結(jié)合少，肺內(nèi)沉積率低，與糖皮質(zhì)激素受體親和性低，氣道內(nèi)滯留時間不充分，較難通過吸入發(fā)揮局部抗炎作用。地塞米松霧化時產(chǎn)生的霧滴較大，達(dá)不到直徑5 μm有效顆粒要求，藥物只能到達(dá)大氣道，無法進(jìn)入肺泡等深層部位，影響療效[17]。

注射用地塞米松在安全性和有效性上都不具備霧化使用條件。

4.3抗菌藥物抗菌藥物作為霧化劑型治療始于20世紀(jì)40年代。臨床上報道用于霧化吸入治療的抗菌藥物主要有慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、氨曲南、多粘菌素、兩性霉素等。美國感染性疾病學(xué)會與美國胸科學(xué)會聯(lián)合制定2016版醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)及VAP成年患者臨床實踐指南中指出，對于單一靜脈輸注抗菌藥物無效的患者，輔以霧化吸入可能是最后的治療手段。在細(xì)菌耐藥性日益嚴(yán)重的今天，抗菌藥物霧化吸入在臨床中應(yīng)用會日益頻繁。然而，市場上缺乏專供霧化吸入的藥物專用劑型，很大程度上限制了抗菌藥物霧化給藥方式的應(yīng)用和發(fā)展。國外已上市的吸入型抗菌藥物有多粘菌素E甲磺酸鈉注射液[18][商品名Colomycin，2012獲歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)]、妥布霉素霧化吸入溶液(商品名TRBI，1997年美國FDA批準(zhǔn))、妥布霉素干粉吸入劑[19](商品名TOBI Podhaler，2013年獲FDA批準(zhǔn))，以及氨曲南吸入溶液[20](商品名Cayston，2010年獲FDA批準(zhǔn))。這些獲批藥物主要用于治療銅綠假單胞菌感染引起的肺囊性纖維化，并沒有批準(zhǔn)治療 HAP/VAP 的相關(guān)適應(yīng)證。因此，抗菌藥物霧化吸入治療 HAP/VAP目前仍屬超說明書用藥。

由于我國目前還沒有批準(zhǔn)用于霧化吸入治療手段的抗菌藥物制劑上市，所以臨床上仍然慣用注射劑替代霧化劑型使用?！鹅F化吸入療法合理用藥專家共識(2019年版)》不推薦將靜脈抗菌藥物制劑用于霧化吸入[9]。例如，我國臨床應(yīng)用較多的慶大霉素，常見于霧化治療急性支氣管炎、呼吸道感染等疾病。慶大霉素霧化吸入治療有一定局限性：①氨基糖苷類為堿性抗生素，在濃痰的酸性環(huán)境下影響其抗菌活性，且氣道藥物濃度較低，細(xì)菌長期處于亞抑制狀態(tài)，易產(chǎn)生耐藥性；②具有刺激上皮細(xì)胞，加重上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致繼發(fā)性自由基損害等作用；③還有研究表明氨基糖苷類藥物具有直接引起氣道痙攣的不良反應(yīng)[21]。目前慶大霉素注射液霧化給藥方式治療疾病有效性及安全性缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不推薦霧化使用[9]。

4.4抗病毒藥物

4.4.1干擾素重組人干擾素注射液霧化吸入屬于超說明書用藥?！吨亟M干擾素α1b在兒科的臨床應(yīng)用專家共識》中指出[22]，霧化吸入重組干擾素α1b治療病毒性呼吸道感染，藥物能夠直接到達(dá)患處，靶向性強(qiáng)、療效高、安全性好、兒童依從性高等優(yōu)點。因此，重組干擾素α1b已被國家標(biāo)準(zhǔn)處方集和《兒童霧化中心規(guī)范化管理指南》推薦使用。劉雨華等[23]對2013年5月—2015年5月收治的 100例小兒上呼吸道病毒性感染患者，根據(jù)治療方式分為對照組(常規(guī)抗病毒治療)和觀察組(在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采取干擾素 α1b 霧化吸入治療)，每組50例，結(jié)果顯示觀察組總有效率(92%)明顯高于對照組(84%)(P<0.05)。

4.4.2利巴韋林利巴韋林在美國只有口服和霧化吸入兩種給藥方式，沒有靜脈劑型。其中霧化吸入方式FDA只批準(zhǔn)用于呼吸道合胞病毒引起的重度下呼吸道感染，不用于普通的上呼吸道感染[24]。而我國利巴韋林劑型繁多(包括片劑、顆粒劑、注射劑、氣霧劑、噴劑、滴鼻劑、滴眼液等)，適應(yīng)證使用泛濫，而且臨床上通常以靜脈制劑替代霧化制劑使用，加之利巴韋林注射液的抗病毒譜窄及可能產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，所以不推薦利巴韋林注射液用于霧化治療。

4.5中藥制劑我國臨床上用于霧化吸入用的中藥注射劑包括雙黃連、魚腥草、清開靈、喜炎平等藥物，可用于治療病毒及細(xì)菌性扁桃體炎、咽炎、肺炎等疾病，雖然中藥注射劑用作霧化吸入給藥與注射給藥相比，可大大降低不良反應(yīng)發(fā)生率，但是仍為經(jīng)驗用藥，也有大量的不良反應(yīng)報道，療效的可靠性及安全性均有待驗證，故不推薦使用[9]。

5 討論

近年來，由于霧化吸入療法特殊的給藥方式及良好的療效獲得臨床醫(yī)生和患者的青睞。但是我們應(yīng)該看到，國內(nèi)霧化吸入治療處于不斷嘗試和改進(jìn)階段，研究水平與發(fā)達(dá)國家相比還有一定距離。

5.1加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，制定霧化方式及藥物選擇標(biāo)準(zhǔn) 目前有關(guān)霧化吸入的基礎(chǔ)研究相對空白，忽視了考察影響霧化吸入治療有效性和安全性的因素。例如，相同藥物選擇不同的霧化器、霧化溫度、療程等措施，得到的治療效果是否一致，藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率是否有差別。應(yīng)加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，為臨床指南制定以及藥物的科學(xué)應(yīng)用提供依據(jù)。

在我國臨床上，不同醫(yī)院、不同醫(yī)生以及不同操作者對霧化吸入的基本知識和應(yīng)用能力都存在差距，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的診療流程。例如，霧化器的選擇、霧化吸入適應(yīng)證的判定、藥物選擇與配伍、霧化用量及療程等問題，沒有統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，僅僅憑借臨床醫(yī)生自身經(jīng)驗來實施，非常不利于霧化吸入療法的臨床應(yīng)用和發(fā)展，甚至?xí)l(fā)不必要的醫(yī)療糾紛。

5.2超說明書用藥需謹(jǐn)慎超說明書用藥即藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法。在我國將非霧化劑型作為霧化制劑使用的情況非常普遍。霧化劑型有其特定的pH值、滲透壓、輔料及霧化顆粒要求，將注射劑改變給藥途徑用作霧化治療會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。醫(yī)生在選擇霧化藥物時不能一味根據(jù)前人的臨床經(jīng)驗只看重療效而忽略藥品本身潛在引發(fā)的不良反應(yīng)。因此在選擇藥物霧化治療時應(yīng)建議醫(yī)生選用霧化吸入專用劑型。