梁瑤，何楝楝，李茹冰，丘海軼

(中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院藥學(xué)部，深圳 518106)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約有1200萬例患者因?yàn)檫^度飲酒住院，住院治療期間由于停止飲酒，80%患者有可能會出現(xiàn)酒精戒斷綜合征(alcohol withdrawal syndrome，AWS)[1]。AWS是指長期大量飲酒者突然戒酒或減少飲酒量后出現(xiàn)的一系列癥狀和體征，輕者表現(xiàn)為手抖、出汗、乏力、情緒激動(dòng)以及胃腸道癥狀，重者會出現(xiàn)戒斷性癲發(fā)作和震顫譫妄。重度AWS可危及生命，死亡率5%～10%[2]。AWS通常進(jìn)展迅速，初期癥狀可在戒酒后6～12 h內(nèi)出現(xiàn)，若未采取治療措施可在48～72 h內(nèi)發(fā)展成重度AWS。因此，盡早識別診斷AWS和及時(shí)給予正確的藥物治療是防止AWS向重癥發(fā)展的關(guān)鍵?，F(xiàn)將筆者在神經(jīng)內(nèi)科臨床藥學(xué)實(shí)踐過程中，參與治療的一例重度AWS病例報(bào)道如下。

1 病例概況

患者，男，63歲，因酗酒30余年，四肢震顫2年，加重伴胡言亂語2 d于2018年5月12日入院。既往史：患者于30年前開始飲酒，飲酒品種多為酒精含量在40%～50%的中度白酒，初期約250 mL·d-1，后逐漸增加至500 mL·d-1，酒后話多，情緒易激動(dòng)。2 d前(2018年5月10日)患者開始停止飲酒，后逐漸出現(xiàn)四肢震顫、心跳加快、胡言亂語、幻覺、行為異常等癥狀，幻覺癥狀具體表現(xiàn)為感覺有人想謀害自己，行為異常，表現(xiàn)為夜間(02：00—04：00)反復(fù)洗衣服、收拾東西。查體：體溫36.5 ℃，脈搏95次·min-1，呼吸22次·min-1，血壓138/91 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)。?？茩z查：神志清，高級智能檢查正常，雙側(cè)額紋等稱，雙瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，光反射靈敏，雙眼無水平眼震，雙側(cè)鼻唇溝等稱，示齒口角無歪斜，伸舌居中，雙側(cè)軟腭上抬有力，懸雍垂居中。四肢肌力5級，肌張力正常，腱反射正常，四肢痛覺、觸覺正常。指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)陰性，雙下肢巴氏征(-)。頸軟，克氏征(-)。輔助檢查：血清鉀離子2.84 mmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)45 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)51 U·L-1。入院診斷為“酒精戒斷綜合征”，使用《臨床研究所戒酒評定量表》 (clinical institute withdrawal assessment of alcohol scale，revised，CIWA-Ar)[3]對其出現(xiàn)的臨床癥狀進(jìn)行評定，評分為22分，屬于重度AWS(量表總分67分，評分<10分屬輕度；10～18分屬中度；>18分屬重度)。

2 主要治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

入院當(dāng)天，予地西泮片2.5 mg，po，tid；氯化鉀注射液15 mL，靜脈滴注，qd；甲鈷胺注射液500 μg，靜脈注射，qd；復(fù)合維生素B片2片，po，tid；普萘洛爾片10 mg，po，tid治療。5月13日早上查房，患者緊張、幻覺癥狀較入院有所減輕，但仍有胡言亂語的現(xiàn)象，四肢震顫和心慌也未見明顯改善，CIWA-Ar評分為20分。醫(yī)生考慮患者興奮的癥狀未完全控制，咨詢了臨床藥師兩個(gè)問題：是否需要針對患者的精神癥狀加用抗精神病藥物氟哌啶醇；患者既往大量飲酒，突然戒斷導(dǎo)致震顫譫妄癥狀發(fā)生，可否準(zhǔn)其再次少量飲酒以減輕戒斷癥狀。臨床藥師經(jīng)查閱文獻(xiàn)后，發(fā)現(xiàn)醫(yī)生所給的地西泮劑量遠(yuǎn)低于患者所需劑量[4]，這可能是導(dǎo)致患者鎮(zhèn)靜效果不佳的原因，首先應(yīng)加大地西泮劑量而不是加用抗精神病類藥物，另外目前沒有證據(jù)支持繼續(xù)飲酒會給AWS的治療帶來獲益，因此建議暫不給予氟哌啶醇和恢復(fù)飲酒。同時(shí)，臨床藥師建議每2 h對患者進(jìn)行CIWA-Ar評分，評分大于8分則每次給予地西泮片10 mg口服，直至日劑量為40 mg，如果大劑量的地西泮未能控制癥狀，則可適當(dāng)加用氟哌啶醇。另外，為預(yù)防患者發(fā)生威尼克腦病，建議給予維生素B1100 mg，肌內(nèi)注射，bid或tid，臨床醫(yī)生均采納。5月13—15日，根據(jù)患者CIWA-Ar評分對地西泮用量進(jìn)行調(diào)整，患者日劑量分別為40 mg，20 mg和10 mg。2018年5月16—19日，患者未見震顫，精神、食欲、睡眠可，大小便正常，期間未給地西泮治療，予密切觀察，2018年5月20患者病情好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

3.1選擇地西泮治療AWS的合理性分析 乙醇是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，主要通過影響γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)這兩條神經(jīng)遞質(zhì)通路而發(fā)揮作用[5]。具體表現(xiàn)為，長期大量飲酒會導(dǎo)致體內(nèi)GABA受體表達(dá)下調(diào)及NMDA受體表達(dá)上調(diào)，突然中斷飲酒會減弱GABA神經(jīng)元抑制效應(yīng)，同時(shí)過度興奮NMDA神經(jīng)元，從而形成AWS所表現(xiàn)的神經(jīng)元興奮狀態(tài)[3]。苯二氮類藥物(benzodiazepines，BZDs)通過調(diào)節(jié)GABA與GABA受體的結(jié)合，促進(jìn)鈉離子內(nèi)流，從而產(chǎn)生類似乙醇的中樞抑制作用，是目前治療AWS的一線藥物[2]。多種 BZDs均可應(yīng)用于治療AWS，但研究最多也最常用的有氯氮、地西泮、勞拉西泮和奧沙西泮4種。尚無研究證實(shí)哪種BZDs對AWS的療效更優(yōu)，一般說來，首先選擇能快速起效的BZDs迅速控制興奮癥狀，然后使用長效BZDs如地西泮、氯氮以便更平穩(wěn)地控制AWS，減輕發(fā)作次數(shù)。對于普通AWS患者，地西泮比較合適，而對于老年、嚴(yán)重肝功能不全患者，應(yīng)選擇無活性代謝產(chǎn)物、較少依賴肝臟代謝的BZDs如奧沙西泮、勞拉西泮等，以減輕肝臟負(fù)擔(dān)。本例患者63歲，已達(dá)到WHO所定義的老年人標(biāo)準(zhǔn)[6]，同時(shí)ALT 和AST有輕微升高，使用地西泮并不合適。有研究表明，地西泮在老年患者體內(nèi)的清除率會下降50%，終末半衰期會延長4～9倍。地西泮在肝臟經(jīng)氧化反應(yīng)后生成半衰期非常長的活性代謝產(chǎn)物，相比肝功能正?；颊?，地西泮在肝臟嚴(yán)重受損患者體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物濃度會升高2倍，代謝產(chǎn)物的蓄積可能會導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜[7]。在治療過程中，藥師也曾建議醫(yī)生換用奧沙西泮，但我院藥房無奧沙西泮和勞拉西泮，需要通過臨時(shí)采購申請程序才能采購藥品。醫(yī)生考慮到臨購藥品審批程序耽誤時(shí)間，且患者轉(zhuǎn)氨酶升高不明顯，膽紅素和堿性磷酸酶均正常，屬輕度肝功能受損，故仍然給患者使用了地西泮。使用過程中，囑咐護(hù)士加強(qiáng)巡視，醫(yī)生和藥師在進(jìn)行CIWA-Ar評分時(shí)也密切觀察患者有無出現(xiàn)嗜睡、乏力、呼吸抑制等癥狀，住院期間，患者未見明顯地西泮相關(guān)不良反應(yīng)。

3.2地西泮給藥方式調(diào)整分析 治療AWS時(shí)，常用的地西泮給藥方式有以下3種：①負(fù)荷劑量給藥法，即在癥狀一開始出現(xiàn)的時(shí)候即給予高劑量的地西泮，通常每1～2 h給予10～20 mg的地西泮以使患者達(dá)到充分鎮(zhèn)靜。負(fù)荷劑量給藥法適用于戒斷癥狀出現(xiàn)早期，能有效減少重癥AWS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；②固定劑量給藥法，即間隔規(guī)律的時(shí)間給予相同的劑量，如第一天給予地西泮10 mg，q6h；第2～3天5 mg，q6h。此方法不用頻繁評估患者癥狀，操作簡單，但劑量調(diào)整以天為單位，存在延遲調(diào)整的可能；③基于癥狀給藥法，即每隔1～2 h對患者進(jìn)行評分，根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度臨時(shí)給藥，給藥劑量不固定。此方法的優(yōu)點(diǎn)是癥狀與給藥劑量能在很大程度上保持匹配，整個(gè)治療過程中所需地西泮總量低，降低了過度鎮(zhèn)靜的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。一項(xiàng)納入了262例患者的薈萃分析結(jié)果表明，相比固定劑量給藥法，基于癥狀給藥法在治療48 h時(shí)能更多地降低CIWA-Ar評分，從而縮短治療療程[8]。本例患者入院時(shí)距離發(fā)生AWS癥狀已有2 d，不屬于疾病早期，入院時(shí)已出現(xiàn)震顫譫妄屬重癥AWS，所以不適合采用負(fù)荷劑量法?？紤]到患者年齡較大，在快速控制癥狀的同時(shí)，希望能盡可能減輕患者的地西泮使用量，因此采用了基于癥狀給藥法。調(diào)整給藥方式僅3 d，患者癥狀完得到充分控制，住院期間患者服用的地西泮劑量，相比國內(nèi)已發(fā)表同類文獻(xiàn)中的固定劑量給藥法所使用的地西泮劑量減少了近一半，說明基于癥狀給藥法取得了良好的臨床療效[9]。

3.3是否使用氟哌啶醇和復(fù)飲分析 2016年世界生物精神病學(xué)學(xué)會聯(lián)合會發(fā)表的《物質(zhì)濫用(酗酒)》指南[10]推薦在BZDs已經(jīng)使用但精神癥狀緩解不明顯的情況下，可考慮給予抗精神病類藥物。對于具有明顯侵略性和自殺傾向的AWS患者，也可使用抗精神病類藥物。本例患者在治療之初，未充分使用地西泮，按照我國常用的劑量換算標(biāo)準(zhǔn)，飲用中度白酒(酒精含量為40%～60%)500 mL·d-1應(yīng)使用地西泮40～50 mg·d-1，而該患者只服用地西泮7.5 mg，遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)劑量[4]。這是震顫譫妄改善不明顯的主要原因，經(jīng)醫(yī)生評估，患者也不具有自殺和攻擊傾向，所以藥師建議先使用足量地西泮后觀察療效。另外，考慮到氟哌啶醇可能會降低驚厥閾值、增加錐體外系反應(yīng)和Q-T間期延長發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合患者合并有四肢震顫、心慌表現(xiàn)，使用氟哌啶醇有可能會進(jìn)一步加重上述癥狀。因此藥師不建議使用氟哌啶醇，事實(shí)證明，在加大地西泮劑量后，患者AWS癥狀得到明顯好轉(zhuǎn)，住院第5天，震顫譫妄癥狀完全消失，期間也未見地西泮過度鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)發(fā)生。關(guān)于復(fù)飲，目前沒有相關(guān)研究支持AWS患者繼續(xù)飲用酒制品，考慮復(fù)飲還會給酗酒者造成心理方面的困境(既不能盡興飲酒，也不能完全戒斷)，盡管有一些研究證明口服或靜脈注射乙醇可為AWS患者帶來獲益，但這些研究普遍缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持。另外，考慮到乙醇治療窗窄的問題，在沒有大型且設(shè)計(jì)良好的試驗(yàn)證明其有效的情況下，依然不推薦常規(guī)使用乙醇來治療重癥AWS[11]。

3.4增加維生素B1肌注使用合理性分析 酗酒患者常伴有營養(yǎng)吸收障礙，從而導(dǎo)致維生素B1攝入不足。大量的研究資料顯示維生素B1缺乏與威尼克腦病(常見于酒精中毒引起，其主要癥狀精神意識障礙、共濟(jì)失調(diào)與急性AWS表現(xiàn)相似)發(fā)生呈正相關(guān)性。補(bǔ)充維生素B1也是治療急性AWS的常規(guī)措施之一，尤其是在給予葡萄糖之前應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充維生素 B1，因?yàn)槠咸烟谴x會耗竭體內(nèi)原本不多的維生素B1。證據(jù)表明，無論起始臨床表現(xiàn)如何，維生素 B1補(bǔ)充得越早，AWS患者恢復(fù)也就越快[12]。對于AWS，文獻(xiàn)[13]只提及使用注射用維生素B1，但未明確指出需用多大劑量。英國精神藥理學(xué)會指南[14]推薦用于治療威尼克腦病的維生素B1劑量是>500 mg·d-1，連續(xù)使用3～5 d。本例患者最開始服用復(fù)合維生素B片，每片維生素B1含量僅為3 mg，與指南推薦的劑量相差甚遠(yuǎn)，因此藥師建議加用維生素B1注射液肌注?；颊邚?月13—19日住院期間，一直使用維生素B1注射液100 mg，bid，肌內(nèi)注射，使用總劑量比較接近指南推薦，也符合說明書批準(zhǔn)的給藥劑量要求。對于AWS患者，使用維生素B1是否有更合適的給藥劑量仍需進(jìn)一步探討。

長期大量飲酒患者應(yīng)注意AWS的發(fā)生，一經(jīng)確診，應(yīng)首選BZDs及時(shí)治療以免發(fā)展成重癥AWS。本例患者在初始治療過程中存在地西泮給藥劑量不足的問題，臨床藥師結(jié)合患者實(shí)際情況提出了基于癥狀給藥法的地西泮調(diào)整方案，并加用維生素B1注射液，經(jīng)過密切的療效評估與藥學(xué)監(jiān)護(hù)，患者臨床癥狀改善明顯，治療效果良好。同時(shí)針對醫(yī)生提出的是否需要使用氟哌啶醇和恢復(fù)飲酒的疑問，臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)后，提出了合理的藥學(xué)建議，協(xié)助醫(yī)生解決了問題。在本例AWS患者的治療過程中，臨床藥師積極參與到治療團(tuán)隊(duì)中，保障了患者的用藥療效和安全。