李 雷，李仕淵，蘇琯釗，賴文彬，朱 權(quán)

(山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001)

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，治療較為困難，難治性癲癇更是其治療的難點(diǎn)。難治性癲癇又稱頑固性癲癇，通常指無中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性疾病或占位性病變，臨床癥狀遷延，經(jīng)2年以上正規(guī)抗癲癇治療，單獨(dú)或聯(lián)用主要抗癲癇藥達(dá)到血藥濃度有效范圍的耐受最大劑量，仍不能有效控制癲癇發(fā)作的影響日常生活的癲癇，占癲癇患者的20%～30%[1]。手術(shù)治療是難治性癲癇重要的治療手段，癲癇手術(shù)的成功與麻醉藥物的關(guān)系密切。癲癇病灶切除術(shù)中的皮層腦電圖表現(xiàn)決定了手術(shù)的麻醉方式及其麻醉藥物選擇。右美托咪定具有獨(dú)特的清醒鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效應(yīng)，對無呼吸抑制，便于術(shù)中喚醒，且不影響對神經(jīng)功能的評估，廣泛用于神經(jīng)外科手術(shù)的圍手術(shù)期。此外，右美托咪定對術(shù)后機(jī)體功能的恢復(fù)具有多種潛在益處?，F(xiàn)就右美托咪定的作用機(jī)制及其在癲癇手術(shù)麻醉中的神經(jīng)生理學(xué)效應(yīng)以及術(shù)后神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房應(yīng)用的潛在益處予以綜述。

1 右美托咪定鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛機(jī)制

α2- 腎上腺素受體是一個復(fù)合的受體組，其配體是神經(jīng)遞質(zhì)的兒茶酚胺去甲腎上腺素和腎上腺素，可介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸前抑制作用。α2- 腎上腺素受體由α2A、α2B和α2C三個具有不同藥理學(xué)作用的亞型組成。右美托咪定是一種有效的高選擇性的α2- 腎上腺素能受體激動劑，通過激活網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的突觸前受體抑制去甲腎上腺素的釋放達(dá)到鎮(zhèn)靜作用，主要作用部位在藍(lán)斑。脊髓是右美托咪定主要的鎮(zhèn)痛作用部位，通過α2A起作用。此外，在右美托咪定低于有效鎮(zhèn)靜劑量時，還能通過α1- 腎上腺素能受體激發(fā)脊髓γ- 氨基丁酸能神經(jīng)元誘導(dǎo)的脊髓抑制性突觸后電位而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，通過靶向該機(jī)制可產(chǎn)生伴有最小鎮(zhèn)靜效果的有效鎮(zhèn)痛，并可能延長α2- 激動劑作為鎮(zhèn)痛劑的治療效用[2]。

2 右美托咪定對腦電圖的影響

2.1右美托咪定對背景腦電圖的影響 腦電圖可記錄顱外或顱內(nèi)局部神經(jīng)元電活動的總和，但信號非常微小，極易受外界因素的干擾。準(zhǔn)確記錄腦電圖往往是術(shù)中成功定位癲癇病灶的關(guān)鍵，也是手術(shù)切除病灶的重要參考。大多數(shù)麻醉藥物可影響神經(jīng)元傳遞，并對大腦皮質(zhì)活動具有顯著的興奮或抑制作用。右美托咪定幾乎不影響腦電圖判斷，成為癲癇手術(shù)術(shù)中病灶定位的先決條件。

在輕度麻醉下，高頻低振幅波是主要的背景腦波。隨著麻醉深度的增加，α波(8～12 Hz)成為主導(dǎo)，之后被更高頻率的β波(13～30 Hz)取代，隨著鎮(zhèn)靜或麻醉深度的增加，進(jìn)展為高振幅低頻θ波(5～7 Hz)和δ波(1～4 Hz)[3]。但高頻β波可以模仿和掩蓋癲癇樣活動，不利于腦電圖判讀。右美托咪定誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜類似于非快速眼動睡眠，腦電圖動態(tài)也可隨藥物劑量和鎮(zhèn)靜水平的變化而變化[4]。隨著鎮(zhèn)靜深度的增加，右美托咪定降低了全腦α波、β波以及γ波的功率，但并不影響背景腦波的判斷[5]。比較兒童右美托咪定鎮(zhèn)靜與自然睡眠時腦電圖背景活動差異的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定鎮(zhèn)靜劑引起類似Ⅱ期睡眠的腦電圖模式，其中θ、α和β波活動適度增加[6]。右美托咪定并不妨礙腦電圖的判讀，表明它可能是有效的獨(dú)特兒童腦電鎮(zhèn)靜藥物。

2.2右美托咪定對背景癲癇樣腦電圖的影響 自發(fā)性發(fā)作間期癲癇樣活動是最常見的術(shù)中皮層腦電圖記錄類型，是臨床癲癇發(fā)作間隔中獲得的腦電圖記錄，表現(xiàn)為棘波、多棘波、尖波、棘尖波、尖慢波或以上波形的任意組合[7]。自發(fā)性發(fā)作間期癲癇樣活動或棘波通常代表刺激區(qū)，即圍繞癲癇病灶的區(qū)域。因此，自發(fā)性發(fā)作間期癲癇樣活動的術(shù)中皮層腦電圖記錄有助于定位致癇灶。

右美托咪定對背景自發(fā)性發(fā)作間期癲癇樣活動的影響極小。Oda等[8]給予2.5%七氟烷全身麻醉顳葉癲癇患者靜脈輸注右美托咪定，并控制右美托咪定達(dá)到0.5 ng/mL和1.5 ng/mL目標(biāo)血漿濃度的研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷全身麻醉的顳葉癲癇患者的血漿右美托咪定濃度為0.48 ng/mL和1.60 ng/mL時，患者棘波活動均不受影響。Chaitanya等[9]評估右美托咪定對34例顳葉癲癇患者術(shù)中皮層腦電圖棘波影響的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注1 μg/kg右美托咪定可增加67.6%(23/34)癲癇患者的棘波比率。另有研究顯示，右美托咪定不會減少術(shù)中患者的癲癇樣活動，在一定條件下還可能輕微增強(qiáng)術(shù)中患者的癲癇樣活動[10]。有研究表明，右美托咪定可能通過降低癲癇發(fā)作閾值增加癲癇樣放電的發(fā)作頻率[11]。與其他麻醉藥物相比，右美托咪定對背景皮層腦電圖和自發(fā)性發(fā)作間期癲癇樣活動的影響均很小，因此，右美托咪定可能是比較理想的進(jìn)行癲癇手術(shù)病灶定位的麻醉藥物。

3 右美托咪定對血流動力學(xué)的影響

3.1右美托咪定對癲癇全麻手術(shù)患者血流動力學(xué)的影響 穩(wěn)定的血流動力學(xué)是實(shí)施手術(shù)的基礎(chǔ)條件。切頭皮、鉆孔和去骨瓣等手術(shù)操作的劇烈刺激，使交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺大量分泌，動脈血壓升高，誘發(fā)顱內(nèi)壓增高、腦組織腫脹和術(shù)中出血，延誤手術(shù)進(jìn)行。以往采用各種血管活性藥物或加深麻醉來控制血壓，但可導(dǎo)致腦血流增高和術(shù)后蘇醒延遲等，需要臨床醫(yī)師和麻醉醫(yī)師的謹(jǐn)慎處理。右美托咪定的血流動力學(xué)特點(diǎn)為手術(shù)麻醉的選擇提供了新的思路。

右美托咪定在癲癇手術(shù)中的血流動力學(xué)特征亦較為安全。除癲癇患者外，右美托咪定還能夠維持全身麻醉開顱手術(shù)患者血流動力學(xué)的穩(wěn)定[12]。Chaitanya等[13]對40例接受顳葉內(nèi)側(cè)硬化手術(shù)患者的小型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注右美托咪定可導(dǎo)致 87.5%(35/40)的患者出現(xiàn)心率短暫下降，62.5%(25/40)的患者平均動脈壓增加，以上變化可在10 min左右恢復(fù)到輸注前水平，變化范圍在生理極限內(nèi)，且波動不大，研究表明，右美托咪定麻醉能產(chǎn)生可測量但無臨床顯著性的血流動力學(xué)效應(yīng)，對手術(shù)無不利影響。

3.2右美托咪定對清醒開顱術(shù)患者血流動力學(xué)的影響 隨著手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，清醒開顱越來越多的應(yīng)用于癲癇的手術(shù)治療，Souter等[14]在皮層腦電圖監(jiān)測下對頑固性癲癇發(fā)作患者行清醒開顱手術(shù)和癲癇發(fā)作區(qū)皮質(zhì)切除術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可維持患者血壓在20%初始值以內(nèi)，且術(shù)后患者恢復(fù)順利。Mahajan等[11]對清醒開顱手術(shù)患者靜脈輸注右美托咪定(10 min內(nèi)使用1 μg/kg的推注劑量，維持劑量為0.2～0.5 μg/kg)的療效和安全性的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，無患者出現(xiàn)推注劑量導(dǎo)致的高血壓，其中3例患者出現(xiàn)心動過緩和低血壓，但僅1例患者歸因于右美托咪定輸注，且患者血壓可在降低右美托咪定輸注速度后的短時間內(nèi)(幾分鐘內(nèi))恢復(fù)正常。對2001年1月至2010年12月在印度新德里全印度醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)外科接受清醒開顱手術(shù)治療的54例患者顱內(nèi)病變病歷的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，采用右美托咪定麻醉的患者均未出現(xiàn)氣道并發(fā)癥，證實(shí)了右美托咪定麻醉的安全呼吸特征，而約11.11%(2例呼吸暫停和4例低氧血癥)接受丙泊酚麻醉的患者發(fā)生了氣道阻塞、低氧血癥和呼吸暫停[15]。由此可見，清醒開顱手術(shù)患者靜脈輸注右美托咪定安全有效，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，患者滿意度較高，手術(shù)更接近理想的清醒狀態(tài)開顱手術(shù)。在接受開顱手術(shù)的患者中，術(shù)中給予右美托咪定的動脈壓控制效果較瑞芬太尼更好[16]。

目前，右美托咪定的血流動力學(xué)特性在癲癇全麻手術(shù)和清醒開顱手術(shù)中的應(yīng)用得到肯定，對患者呼吸無抑制，且對術(shù)后血壓控制有利，但仍需密切監(jiān)測術(shù)中血流動力學(xué)的變化，及時調(diào)整用藥量，避免低血壓和心動過緩等不良事件的發(fā)生，但右美托咪定在清醒開顱手術(shù)中的最佳劑量方案尚未確定。

4 右美托咪定的腦保護(hù)作用

右美托咪定的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征有利于其在神經(jīng)外科手術(shù)的應(yīng)用，并能夠起到腦保護(hù)作用。Jiang等[17]對879例缺血性腦損傷患者的19項(xiàng)試驗(yàn)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可顯著降低白細(xì)胞介素- 6和腫瘤壞死因子- α等炎癥因子以及神經(jīng)內(nèi)分泌激素的釋放，對維持顱內(nèi)穩(wěn)態(tài)、減輕缺血性腦損傷以及腦保護(hù)均起作用。Luo等[18]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定穩(wěn)定的血流動力學(xué)作用對減少炎癥和抑制自由基產(chǎn)生的作用顯著，對開顱手術(shù)切除膠質(zhì)瘤患者的腦保護(hù)具有重要作用。對腦損傷體外模型的研究表明，右美托咪定可通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和海馬中熱激蛋白70的表達(dá)上調(diào)來保護(hù)神經(jīng)[19]。右美托咪定通過不同機(jī)制起腦保護(hù)作用，但其腦保護(hù)效應(yīng)的劑量、使用方法及作用機(jī)制尚未完全闡明，還需進(jìn)一步的研究。

4.1對腦血流和腦代謝的影響 腦血流和腦代謝的供需平衡是神經(jīng)外科手術(shù)麻醉過程重要的安全指標(biāo)，不平衡的供需關(guān)系可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)組織損傷，甚至影響癲癇手術(shù)的術(shù)中定位。研究證實(shí)，右美托咪定是相對安全的麻醉藥物，能按比例同時減少腦血流和腦代謝。Drummond等[20]對6名健康志愿者右美托咪定血藥濃度分別為0.6 ng/mL和1.2 ng/mL時雙側(cè)大腦中動脈血流速度、頸內(nèi)靜脈氧飽和度、腦氧代謝率和雙側(cè)大腦中動脈血流速度/腦氧代謝率比率的研究顯示，雙側(cè)大腦中動脈血流速度和腦氧代謝率以劑量依賴性減少，而雙側(cè)大腦中動脈血流速度/腦氧代謝率不變，對腦氧供需平衡無影響，過渡通氣對頸內(nèi)靜脈氧飽和度也無影響，但還需臨床應(yīng)用的進(jìn)一步驗(yàn)證。有研究顯示，右美托咪定對顱內(nèi)膠質(zhì)瘤半球的血流自動調(diào)節(jié)無明顯影響，可能與異常血管結(jié)構(gòu)及其對右美托咪定的反應(yīng)性改變以及基線充血本身有關(guān)，但確切機(jī)制尚未闡明，在非病變腦半球中，右美托咪定可明顯抑制腦血流的自身調(diào)節(jié)[21]。

丙泊酚是常用的神經(jīng)外科麻醉藥物。比較右美托咪定和丙泊酚對腦血流速度和腦氧合差異的研究顯示，右美托咪定更具優(yōu)勢[22]。Laaksonen等[23]比較等劑量下右美托咪定和其他常用麻醉藥物對人類腦葡萄糖代謝率影響的研究發(fā)現(xiàn)，與其他麻醉藥物組相比，右美托咪定組幾乎所有腦區(qū)的腦葡萄糖代謝率均最低，進(jìn)一步證實(shí)了右美托咪定能夠減輕腦血管收縮和腦缺血的特性。

4.2對顱內(nèi)壓的影響 顱內(nèi)壓的良好控制有利于充分暴露顱腦手術(shù)的手術(shù)區(qū)域，可避免高顱壓導(dǎo)致的腦組織膨出以及由壓力梯度引起的腦疝。右美托咪定可以直接激活顱內(nèi)血管α2- 腎上腺素能受體而收縮血管，或間接通過中樞性縮血管作用減少腦血流，但右美托咪定對顱內(nèi)壓無明顯不良影響。Aryan等[24]對39例神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房患者的分析發(fā)現(xiàn)，靜脈注射右美托咪定后顱內(nèi)壓明顯低于靜脈注射前。右美托咪定可減少難治性顱內(nèi)高壓患者甘露醇的用量[25]。Singh等[26]比較右美托咪定和利多卡因?qū)χ匦惋B腦損傷患者胸部理療和氣管吸痰時平均動脈壓、顱內(nèi)壓、腦灌注壓影響的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注右美托咪定后的顱內(nèi)壓與基線值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；平均動脈壓和腦灌注壓較基線值顯著下降(P<0.05)，但仍在正常范圍內(nèi)。對右美托咪定的腦血流動力學(xué)效應(yīng)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)荷劑量的右美托咪定可能通過增加遠(yuǎn)端腦血管阻力導(dǎo)致腦灌注減少[27]。

5 右美托咪定在術(shù)后神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房患者的應(yīng)用

5.1改善術(shù)后認(rèn)知 20%～50%的術(shù)后患者可發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)，其中老年患者的患病率較高[28]。此外，POCD與許多不良后果相關(guān)，如住院時間延長和患者死亡。有研究表明，POCD與白細(xì)胞介素- 6和腫瘤壞死因子- α水平有關(guān)，而右美托咪定能抑制術(shù)后相關(guān)炎癥因子的升高，降低POCD的發(fā)生率[29]。Li等[30]對2 612例術(shù)后鎮(zhèn)靜患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，右美托咪定治療與POCD/麻醉后神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低有關(guān)(P=0.000 2)。對1 347例老年患者POCD的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可顯著降低POCD的發(fā)生率(RR=0.59，95%CI0.45～2.95)，并可改善患者術(shù)后第一天簡易智力狀態(tài)檢查量表的得分[31]。然而，在人體試驗(yàn)范圍內(nèi)，術(shù)中給予右美托咪定可以降低POCD的風(fēng)險(xiǎn)得到了部分證據(jù)的支持[28]。

5.2減少術(shù)后譫妄的發(fā)生 術(shù)后譫妄與POCD密切相關(guān)，表現(xiàn)為意識障礙、行為無章、沒有目的和注意力無法集中。有證據(jù)表明，術(shù)中使用右美托咪定可以顯著降低老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率[32]。Duan等[33]對右美托咪定給藥后外科成人患者譫妄發(fā)生率的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可降低外科成人患者術(shù)后譫妄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.35，95%CI0.24～0.51)。右美托咪定預(yù)防非心臟手術(shù)老年患者術(shù)后譫妄的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，右美托咪定組術(shù)后譫妄發(fā)生率明顯低于安慰劑組[9%(32/350)比23%(79/350)](OR=0.35，95%CI0.22～0.54；P<0.000 1)[34]。另有研究報(bào)道，術(shù)中單純給予右美托咪定并不能降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率，可能與藥物的短效性質(zhì)以及停藥后有益效果的喪失有關(guān)[35]。

5.3減輕術(shù)后疼痛 急性術(shù)后疼痛會導(dǎo)致多種不良后果。既往常使用阿片類藥物控制急性術(shù)后疼痛，但相關(guān)不良反應(yīng)較多。右美托咪定具有阿片類藥物的保留效應(yīng)，可用于單獨(dú)或輔助鎮(zhèn)痛。Liu等[36]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可明顯減少圍手術(shù)期和麻醉恢復(fù)時阿片類藥物的消耗，并可減輕術(shù)后疼痛的強(qiáng)度。Naik等[37]的研究表明，與接受0.9%氯化鈉注射液(對照組)患者相比，接受術(shù)中給予右美托咪定(試驗(yàn)組)的多級(>3級胸椎和(或)腰椎)脊柱手術(shù)患者的術(shù)后阿片類藥物使用量并不減少，且術(shù)后兩組的疼痛評分相近，此結(jié)果與術(shù)中聯(lián)合采用美沙酮進(jìn)行疼痛控制有關(guān)。此外，右美托咪定還可單獨(dú)用于患者術(shù)后自控鎮(zhèn)痛或與阿片類藥物的聯(lián)合鎮(zhèn)痛[38- 39]。

5.4減少術(shù)后惡心、嘔吐和寒戰(zhàn)的發(fā)生 術(shù)后惡心、嘔吐和寒戰(zhàn)是使用鎮(zhèn)靜或麻醉藥物的不良后果，可能導(dǎo)致患者延遲出院。有研究表明，右美托咪定能減少術(shù)后惡心嘔吐和寒戰(zhàn)的發(fā)生[40]。對2 046例發(fā)生術(shù)后惡心嘔吐的臨床手術(shù)患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，右美托咪定組術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率顯著降低(OR=0.56，95%CI0.46～0.69)[41]。對625例發(fā)生術(shù)后寒戰(zhàn)的全身麻醉下外科手術(shù)患者的薈萃分析表明，術(shù)中使用右美托咪定可降低寒戰(zhàn)的發(fā)生率(RR=0.27，95%CI0.19～0.36，P<0.000 1)，其相對危險(xiǎn)度降低0.73[42]。

6 小 結(jié)

右美托咪定是一種有效的高選擇性的α2- 腎上腺素受體激動劑，有良好的藥動學(xué)和藥代學(xué)。目前，持續(xù)輸注右美托咪定用于重癥監(jiān)護(hù)病房患者的鎮(zhèn)靜。在癲癇手術(shù)期間，右美托咪定可保持血流動力學(xué)的相對穩(wěn)定，對腦電影響小，有利于癲癇灶的術(shù)中定位，并具有鎮(zhèn)痛作用，對呼吸無抑制，可減少術(shù)后惡心、嘔吐和寒戰(zhàn)的發(fā)生，也可用于癲癇手術(shù)的清醒開顱。此外，右美托咪定的腦保護(hù)作用能改善術(shù)后認(rèn)知功能、減少術(shù)后譫妄等，但需要權(quán)衡右美托咪定給藥的主要缺點(diǎn)(導(dǎo)致低血壓和心動過緩)。此外，右美托咪定在手術(shù)麻醉中和術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)病房的使用劑量仍需要進(jìn)一步探討。