楊 璇 陳 崢 賈炳泉 吳春艷 王 佳 宋彬彬 陳艷清 于 佳

一、神經(jīng)元中的微管

神經(jīng)元的微管結(jié)構(gòu)亞單位與其他類型細(xì)胞微管結(jié)構(gòu)亞單位的組分基本相同，原纖維以α-微管蛋白(tubulin)和β-tubulin相互交替形式進(jìn)行裝配，形成了α-tubulin暴露在微管的一頭，而β-tubulin在另一頭的極化結(jié)構(gòu)。微管的聚合由特異的核心形成位點(diǎn)起始，主要是中心體，被稱為微管微管組織中心。在中心體內(nèi)，γ-tubulin可形成一個(gè)環(huán)形結(jié)構(gòu)，被稱為γ-tubulin環(huán)形復(fù)合體。α-tubulin和β-tubulin二聚體結(jié)合到γ-tubulin環(huán)形復(fù)合體, 通過(guò)與γ-tubulin相互作用形成短的微管, γ-tubulin環(huán)形復(fù)合體促使微管的負(fù)端穩(wěn)定，微管的正端從此生長(zhǎng)、延伸。微管一直處于動(dòng)態(tài)的解聚和組裝過(guò)程中，在微管正端速率較大，在負(fù)端速率較小。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元中微管的組裝可能并不依賴于中心體。Stiess等[1]發(fā)現(xiàn)在微管解聚藥物諾考達(dá)唑處理后，成熟的海馬神經(jīng)元內(nèi)微管組裝并以中心體為核，而是在整個(gè)細(xì)胞中隨機(jī)成核組裝。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，隨著神經(jīng)元的發(fā)育γ-tubulin的定位發(fā)生了改變，在未成熟神經(jīng)元中γ-tubulin都分布在中心體，而在成熟神經(jīng)元大量γ-tubulin存在于軸突中，提示成熟的神經(jīng)元軸突中微管可直接發(fā)生組裝，而不必由中心體起始。樹(shù)突與軸突的微管排列也不一致：在軸突微管排列成方向一致的微管束，只以其正端朝向軸突末端；在樹(shù)突則不僅有正端向樹(shù)突末端的微管束，也存在負(fù)端向樹(shù)突末端的微管束，在樹(shù)突近胞體端，負(fù)端向樹(shù)突末端的微管束約占80%，而在遠(yuǎn)端約占20%。

二、神經(jīng)元中微管的功能

1.維持神經(jīng)元極性：微管對(duì)于神經(jīng)元極性的形成至關(guān)重要。在神經(jīng)元極化的過(guò)程中，其中一個(gè)神經(jīng)突起內(nèi)的微管發(fā)生了重組，排列由原先的雙向變?yōu)榱苏顺蛲黄鹉┒说膯我环较?，而其他突起中的微管排列方向不發(fā)生改變，從而使得神經(jīng)元出現(xiàn)軸突和樹(shù)突，神經(jīng)元發(fā)生極化。改變微管的穩(wěn)定性會(huì)影響神經(jīng)元極性。利用紫杉醇增加微管的穩(wěn)定性會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元產(chǎn)生多個(gè)軸突樣結(jié)構(gòu)；而諾考達(dá)唑處理的神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)受到抑制，軸突分支明顯減少[2]。

2.作為軸突運(yùn)輸?shù)能壍溃涸谳S突內(nèi)無(wú)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及溶酶體等細(xì)胞器存在，軸漿和軸突膜中的蛋白需要在胞體中合成后運(yùn)送，而軸突內(nèi)的代謝產(chǎn)物也需要轉(zhuǎn)運(yùn)至胞體進(jìn)行降解，因此軸突運(yùn)輸對(duì)于神經(jīng)元功能的維持十分重要。軸突運(yùn)輸主要是通過(guò)驅(qū)動(dòng)蛋白(kinesin)家族和動(dòng)力蛋白(dynein)家族蛋白與微管結(jié)合，以微管作為軌道進(jìn)行運(yùn)輸。kinesin家族蛋白向微管正端移動(dòng)，介導(dǎo)了順向軸突運(yùn)輸；而dynein家族蛋白則向微管負(fù)端移動(dòng)，介導(dǎo)了逆向軸突運(yùn)輸。軸突運(yùn)輸可分為快速軸突運(yùn)輸和慢速軸突運(yùn)輸，快速軸突運(yùn)輸通常轉(zhuǎn)運(yùn)突觸囊泡以及囊泡相關(guān)蛋白，速度約為每天50～400mm；慢速軸突運(yùn)輸主要轉(zhuǎn)運(yùn)絲狀骨架蛋白、神經(jīng)絲、微管蛋白以及可溶性的蛋白，速度約為每天0.2～10.0mm[2]。

三、PD中微管穩(wěn)定性的異常

1.PD患者細(xì)胞中微管穩(wěn)定性的異常：微管蛋白的翻譯后修飾種類繁多，其中研究最廣泛的是乙?；?、酪氨酸化/去酪氨酸化。微管蛋白的乙酰化修飾主要發(fā)生在α-tubulin的第40 位賴氨酸殘基。一般認(rèn)為α-tubulin 乙?；龠M(jìn)了微管的穩(wěn)定性。此外，將α-tubulin的乙?；稽c(diǎn)K40突變?yōu)镽使其失活導(dǎo)致kinesin與α-tubulin的結(jié)合作用顯著降低，同時(shí)軸絲運(yùn)動(dòng)速度降低，提示α-tubulin 的乙?；纱龠M(jìn)Kinesin介導(dǎo)的軸突運(yùn)輸功能[3]。微管蛋白的去酪氨酸/酪氨酸化是迄今研究最多的微管蛋白翻譯后修飾形式。α-tubulin 的羧基端最后一個(gè)氨基酸是酪氨酸，可在酶的催化作用下進(jìn)行“去酪氨酸化/酪氨酸化”循環(huán)。tubulin去酪氨酸化可降低微管與有微管解聚作用的kinesin-13 家族蛋白的相互作用，抑制微管的解聚，提高微管的穩(wěn)定性[4]。在神經(jīng)元中，去酪氨酸化的tubulin在軸突中富集，而生長(zhǎng)錐中則含有大量酪氨酸化的tubulin，提示軸突中的微管可能較穩(wěn)定，而生長(zhǎng)錐中微管相對(duì)不穩(wěn)定，會(huì)更利于其在引導(dǎo)信號(hào)誘導(dǎo)下進(jìn)行生長(zhǎng)[3]。

多項(xiàng)證據(jù)表明在PD患者細(xì)胞內(nèi)的微管的穩(wěn)定性發(fā)生改變。Salama等[5]利用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)了26個(gè)PD患者血漿中的tubulin含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD患者血漿中的tubulin水平顯著增高。Esteves等[6]將散發(fā)性PD患者血小板中的線粒體轉(zhuǎn)入NT2細(xì)胞成為PD胞質(zhì)雜合細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組比較，PD患者胞質(zhì)雜合細(xì)胞中游離tubulin的比例明顯升高。Cartelli等[7]分離并培養(yǎng)了散發(fā)性PD患者以及富含亮氨酸重復(fù)序列激酶2(leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2)、Parkin突變的家族性PD患者的成纖維細(xì)胞，經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)散發(fā)性PD和家族性PD患者成纖維細(xì)胞中游離tubulin明顯升高，同時(shí)Parkin突變PD患者成纖維細(xì)胞中酪氨酸化的α-tubulin水平明顯升高，而散發(fā)性PD患者成纖維細(xì)胞中去酪氨酸化的α-tubulin水平明顯升高，LRRK2突變PD患者成纖維細(xì)胞中乙?；摩?tubulin水平明顯升高。上述結(jié)果均提示在PD患者細(xì)胞內(nèi)微管穩(wěn)定性發(fā)生了異常。

2.PD相關(guān)蛋白對(duì)微管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)

(1)α-synuclein對(duì)微管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié):研究發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白(α-synuclein)通過(guò)其羧基端與tubulin直接作用，且α-synuclein可能只特異性的與tubulin異源二聚體結(jié)合，而與已組裝的微管并無(wú)結(jié)合。在體外實(shí)驗(yàn)中，生理濃度的α-synucleinn能夠促進(jìn)tubulin聚合，而α-synucleinn突變體A53T和A30P只能使tubulin形成無(wú)固定形態(tài)的聚集物[8]。Prots等[9]證實(shí)α-synucleinn的寡聚物有效抑制了微管的組裝。據(jù)此推測(cè)，在生理?xiàng)l件下，α-synucleinn能夠促進(jìn)微管的組裝；而在病理?xiàng)l件下，α-synucleinn的過(guò)度表達(dá)或突變使得α-synucleinn的蛋白構(gòu)象或者功能改變，對(duì)微管的形成起到抑制作用，但其中的具體機(jī)制仍不清楚。Cartelli等[10]發(fā)現(xiàn)當(dāng)α-synucleinn單體與tubulin作用時(shí)，α-synucleinn的構(gòu)象發(fā)生改變形成了α螺旋，誘導(dǎo)產(chǎn)生了數(shù)目更多但較短的微管，表明α-synucleinn促進(jìn)了微管的核化過(guò)程，從而促進(jìn)接下來(lái)的微管組裝；而α-synucleinn的突變體則只能引起tubulin形成聚集，影響了正常的微管組裝。

α-synucleinn還可通過(guò)作用于Tau以調(diào)節(jié)微管穩(wěn)定性。Tau蛋白是一個(gè)重要微管組裝調(diào)節(jié)因子。在非磷酸化狀態(tài)下，Tau可以促進(jìn)微管的組裝，但是當(dāng)處于磷酸化狀態(tài)時(shí)，Tau與tubulin的結(jié)合能力減弱，反而會(huì)抑制微管的組裝。研究者在α-synucleinn轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)LB中觀察到α-synucleinn和磷酸化狀態(tài)的Tau共定位，表明兩者可能在PD發(fā)病中存在一定的聯(lián)系，且大量證據(jù)表明α-synucleinn和Tau之間存在直接相互作用[11]。Oikawa等[12]發(fā)現(xiàn)α-synucleinn原纖維能夠競(jìng)爭(zhēng)性的與Tau結(jié)合，致使與微管結(jié)合的Tau減少，降低微管的穩(wěn)定性。α-synucleinn的異常表達(dá)會(huì)誘使細(xì)胞內(nèi)Tau多個(gè)位點(diǎn)磷酸化水平升高。1-甲基-4-苯基-吡啶離子(1-Methyl-4-phenylpyridine，MPP+)處理的原代中腦神經(jīng)元Tau S396/404磷酸化水平升高，而在α-synucleinn基因敲除的神經(jīng)元中則無(wú)法觀察到這一現(xiàn)象，提示Tau磷酸化水平升高由α-synucleinn介導(dǎo)[13]。在α-synucleinn轉(zhuǎn)基因小鼠紋狀體內(nèi)，Tau的多個(gè)位點(diǎn)包括S202、S262和S396/404磷酸化水平大幅度升高，同時(shí)糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase，GSK3β)磷酸化水平明顯升高，提示α-synucleinn誘導(dǎo)的Tau磷酸化與GSK-3β的激活相關(guān)[11]。Kawakami等[14]則發(fā)現(xiàn)α-synucleinn可以和GSK-3β、Tau形成異源三聚體復(fù)合物，α-synucleinn對(duì)GSK-3β和Tau起到連接作用，促進(jìn)GSK-3β對(duì)Tau的磷酸化。α-synucleinn誘導(dǎo)的Tau高度磷酸化抑制微管的組裝，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離形式的tubulin明顯增加，細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性下降[11]。

(2)LRRK2對(duì)微管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié):Gandhi等[15]利用Pull-down和質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)證實(shí)LRRK2和α/β-tubulin二聚體之間有相互作用。LRRK2可以磷酸化β-tubulin，體外微管聚合實(shí)驗(yàn)顯示LRRK2介導(dǎo)的β-tubulin磷酸化促進(jìn)了微管聚合[16]。微管穩(wěn)定對(duì)于細(xì)胞正常功能起到至關(guān)重要的作用，但是微管的過(guò)度穩(wěn)定也會(huì)損害細(xì)胞功能。研究者在野生型、PD相關(guān)的LRRK2突變G2019S和I2020T轉(zhuǎn)基因小鼠內(nèi)均觀察到了微管穩(wěn)定性增加，但這影響了正常微管網(wǎng)絡(luò)的形成，導(dǎo)致高爾基體發(fā)生片段化。Esteves等[17]給予NT2細(xì)胞LRRK2激酶活性抑制劑IN-1處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)游離的tubulin水平升高。除了對(duì)tubulin的磷酸化修飾，Law等[18]還發(fā)現(xiàn)LRRK2對(duì)tubulin乙?；接姓{(diào)節(jié)作用。他們發(fā)現(xiàn)LRRK2基因敲除小鼠胚胎成纖維細(xì)胞內(nèi)α-tubulin乙?；矫黠@高于野生型小鼠。但是，Esteves等[17]則觀察到IN-1處理的NT2細(xì)胞內(nèi)α-tubulin乙?；斤@著降低，因此推測(cè)LRRK2對(duì)α-tubulin乙酰化水平的調(diào)節(jié)可能并不是由于其激酶活性。

LRRK2還可能通過(guò)作用于微管相關(guān)蛋白Tau調(diào)節(jié)微管穩(wěn)定性。Kawakami等[19]利用體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了LRRK2和Tau在tubulin存在的情況下發(fā)生相互作用，且LRRK2可直接磷酸化與tubulin結(jié)合的Tau，而非游離的Tau，提示LRRK2可能并不直接與Tau發(fā)生相互作用，而是需要tubulin作為支架。他們還發(fā)現(xiàn)與野生型LRRK2比較，G2019S、I2020T突變均可顯著增加Tau的磷酸化水平，降低Tau和微管的結(jié)合能力。Bailey等[20]通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Tau T149、T153、T205、S199/S202/T205殘基均可被LRRK2磷酸化。但也有研究對(duì)LRRK2對(duì)Tau的磷酸化作用有不同觀點(diǎn)。Shanley等[21]利用免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在SH-SY5Y細(xì)胞以及小鼠腦內(nèi)，LRRK2、Tau和細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶5(cyclin-dependent kinase 5，CDK5)存在相互作用，而利用siRNA干擾細(xì)胞內(nèi)LRRK2的表達(dá)導(dǎo)致Tau磷酸化水平明顯下降，但是LRRK2激酶活性抑制劑卻對(duì)并未影響Tau磷酸化水平。體外實(shí)驗(yàn)顯示LRRK2對(duì)Tau的磷酸化作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于CDK5，但是Tau與LRRK2的結(jié)合能力約為與CDK5的200倍，因而推測(cè)LRRK2可能作為中間支架蛋白促進(jìn)CDK5對(duì)Tau的磷酸化，而非主要的磷酸化Tau的激酶。

(3)Parkin對(duì)微管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié):Parkin是一種在腦內(nèi)廣泛表達(dá)的泛素E3連接酶，介導(dǎo)受損蛋白的泛素化，促使其發(fā)生降解，維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。Parkin突變失活可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性，參與PD的發(fā)病過(guò)程。有研究發(fā)現(xiàn)Parkin和α、β-tubulin均存在強(qiáng)烈的相互作用，在HEK293細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Parkin導(dǎo)致α、β-tubulin的泛素化水平明顯升高，降解速度增加，提示Parkin可以對(duì)α、β-tubulin進(jìn)行泛素化修飾促進(jìn)其降解。細(xì)胞內(nèi)大量錯(cuò)誤折疊的tubulin單體可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生死亡，因而Parkin介導(dǎo)的tubulin的降解對(duì)于細(xì)胞的存活有重要的生理意義。此外，Parkin還可影響微管的穩(wěn)定性。Yang等[22]發(fā)現(xiàn)Parkin通過(guò)linker、RING1和RING2 3個(gè)結(jié)構(gòu)域與α/β-tubulin二聚體結(jié)合，在COS-7細(xì)胞中過(guò)表達(dá)全長(zhǎng)的Parkin或linker、RING1和RING2結(jié)構(gòu)域序列能夠明顯降低秋水仙堿所誘導(dǎo)的微管解聚，而泛素E3連接酶失活的Parkin突變則對(duì)微管穩(wěn)定性無(wú)明顯影響，表明Parkin促進(jìn)微管穩(wěn)定，但是這一效應(yīng)并不依賴其泛素E3連接酶活性。

3.誘發(fā)PD的毒性物質(zhì)導(dǎo)致微管穩(wěn)定性異常:研究發(fā)現(xiàn)多種誘發(fā)PD的毒性物質(zhì)均可導(dǎo)致細(xì)胞微管穩(wěn)定性下降。Cartelli等[23]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在MPP+處理的PC12細(xì)胞中酪氨酸化的tubulin水平明顯降低，且組裝進(jìn)入微管的酪氨酸化的tubulin與游離的酪氨酸化的tubulin的比率明顯降低，表明MPP+導(dǎo)致微管穩(wěn)定性降低。魚(yú)藤酮可以直接與tubulin結(jié)合，導(dǎo)致tubulin的解聚，Hongo等[24]發(fā)現(xiàn)在魚(yú)藤酮損傷的SH-SY5Y細(xì)胞中的游離的tubulin大量增加，而聚合狀態(tài)的tubulin明顯減少。

四、微管穩(wěn)定性異常參與PD發(fā)病

1.微管解聚更易導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元受損:黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元擁有更多的軸突分支。在大鼠黑質(zhì)致密部中約有12000個(gè)多巴胺能神經(jīng)元，平均每個(gè)神經(jīng)元支配102165～245103個(gè)突觸，據(jù)此計(jì)算每個(gè)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元軸突總長(zhǎng)度約為46.7cm。而其他種類的神經(jīng)元的神經(jīng)支配數(shù)目遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于多巴胺能神經(jīng)元，大鼠GABA能神經(jīng)元約有5000個(gè)突觸，而蒼白球內(nèi)的神經(jīng)元僅有約2000個(gè)突觸。因此，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元可能對(duì)于微管的損傷更加敏感。Ren等[25]發(fā)現(xiàn)利用魚(yú)藤酮或秋水仙堿促使黑質(zhì)神經(jīng)元中微管發(fā)生解聚，大鼠黑質(zhì)中TH陽(yáng)性神經(jīng)元與TH陰性神經(jīng)元比較更易發(fā)生死亡，利用紫杉醇抑制微管解聚可減輕魚(yú)藤酮對(duì)TH陽(yáng)性神經(jīng)元的損傷，但對(duì)TH陰性神經(jīng)元的存活影響較小。Cartelli等[26]也發(fā)現(xiàn)微管穩(wěn)定劑埃博霉素D能夠有效抑制MPTP誘導(dǎo)的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。

2.微管穩(wěn)定性降低促進(jìn)α-synucleinn聚集:神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)路易小體是PD最重要病理特征之一，路易小體主要是由α-synucleinn大量聚集沉積形成。研究者利用免疫熒光染色檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在PD患者迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核中tubulin與α-synucleinn同時(shí)存在于路易小體中。Kim等[27]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)將α、β-tubulin和α-synucleinn共同孵育，α-synucleinn發(fā)生聚集形成不規(guī)則的纖維樣物質(zhì)；而微管的組裝抑制劑苯菌靈進(jìn)一步加速了α-synucleinn聚集。Esteves等[6]發(fā)現(xiàn)紫杉醇能夠有效抑制PD胞質(zhì)雜合體細(xì)胞中α-synucleinn的聚集。上述結(jié)果提示，微管的穩(wěn)定性下降能夠促進(jìn)α-synucleinn的聚集，游離狀態(tài)的tubulin可能通過(guò)和α-synucleinn相互作用改變?chǔ)?synucleinn的構(gòu)象從而促使α-synucleinn發(fā)生聚集。

3.微管穩(wěn)定性降低導(dǎo)致線粒體功能受損:Cartelli等[25]觀察發(fā)現(xiàn)在MPP+損傷的細(xì)胞內(nèi)，微管解聚過(guò)程要先于線粒體功能障礙發(fā)生，因此推測(cè)微管解聚會(huì)破環(huán)軸突運(yùn)輸過(guò)程，使得線粒體在軸突內(nèi)無(wú)法正常運(yùn)輸，從而損傷線粒體功能。Godena等[28]觀察到過(guò)表達(dá)乙?；D(zhuǎn)移酶微管蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(α-tubulin acetyltransferase，αTAT1)以增加tubulin乙酰化水平明顯改善了LRRK2突變導(dǎo)致的線粒體運(yùn)動(dòng)功能障礙。Esteves等[29]利用davunetide促進(jìn)微管組裝，結(jié)果發(fā)現(xiàn)davunetide能夠明顯提高PD胞質(zhì)雜合體細(xì)胞中線粒體運(yùn)動(dòng)功能，增加線粒體膜電位。上述結(jié)果表明提高微管穩(wěn)定性可以改善線粒體功能，提示在PD發(fā)病過(guò)程中微管穩(wěn)定性下降可能是線粒體功能損傷的重要原因。

五、展 望

綜上所述，微管介導(dǎo)神經(jīng)元極性形成以及軸突運(yùn)輸?shù)壬窠?jīng)元功能，而微管穩(wěn)定性異?？蓪?dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，從而發(fā)生變性。研究結(jié)果顯示在PD患者細(xì)胞內(nèi)微管穩(wěn)定性異常，在細(xì)胞和動(dòng)物模型中PD相關(guān)蛋白的異常表達(dá)以及誘發(fā)PD的毒性物質(zhì)也會(huì)導(dǎo)致微管穩(wěn)定性異常。微管穩(wěn)定性的異常參與了PD的發(fā)病過(guò)程，微管穩(wěn)定性下降會(huì)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)α-synucleinn聚集、線粒體功能受損，而多巴胺能神經(jīng)元擁有更多的軸突分支這一特殊形態(tài)導(dǎo)致其更易因微管穩(wěn)定性下降受損。因此，以微管的穩(wěn)定性作為要為藥物靶點(diǎn)對(duì)于PD的治療有著重要意義。事實(shí)上已經(jīng)在多種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶C實(shí)微管穩(wěn)定劑如紫杉醇、埃博霉素D等對(duì)于多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用。但是，紫杉醇無(wú)法穿過(guò)血-腦脊液屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因而無(wú)法用于治療PD，目前多個(gè)研究正致力于對(duì)紫杉醇進(jìn)行修飾以使其能夠進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。埃博霉素D能夠穿過(guò)血-腦脊液屏障，但用于早期阿爾茨海默病患者治療的臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)，埃博霉素D引起了強(qiáng)烈的不良反應(yīng)。近年來(lái)人們?cè)O(shè)計(jì)了一種新型的微管穩(wěn)定劑NAP，NAP是一段與微管作用的肽段，可改善過(guò)表達(dá)α-synucleinn的小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙，但NAP仍未能應(yīng)用于臨床。因此，在未來(lái)進(jìn)一步闡釋微管參與PD的發(fā)病機(jī)制，并且以微管為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)新藥物將會(huì)是一個(gè)重要的研究方向，對(duì)于PD的治療具有指導(dǎo)意義。