朱立偉 朱達(dá)堅(jiān)

1 南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東省廣州市 510282； 2 廣東醫(yī)科大學(xué)順德婦女兒童醫(yī)院(佛山市順德區(qū)婦幼保健院)

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerativecolitis，UC)是結(jié)腸的慢性炎性疾病，其特征在于結(jié)腸黏膜的彌漫性淺表炎癥，其病變從直腸延伸至盲腸。由于目前臨床上用于治療UC的藥物(包括氨基水楊酸類制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑)都是西藥，療效欠佳且不良反應(yīng)多，使得UC的治療成為一個(gè)困擾臨床醫(yī)生的棘手難題。因此，尋找新的有效治療藥物成為UC研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。姜黃素(curcumin)是從姜黃根莖中提取的一種植物多酚，是中藥姜黃的主要成分。姜黃素作為輔助治療誘導(dǎo)或維持UC緩解研究取得一定進(jìn)展，本文就近年來姜黃素對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的研究作一綜述，以期為姜黃素的開發(fā)與應(yīng)用研究提供參考。

1 姜黃素的概述

姜黃素，是從中藥姜科植物姜黃、莪術(shù)、郁金等植物的根莖中提取出的一種多酚類化合物。姜黃素是姜黃發(fā)揮藥理作用的主要活性成分，具有極其廣泛的生物活性，包括抗炎、抗氧化、抗微生物、抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗人類免疫缺陷病毒(HIV)、降血脂、神經(jīng)保護(hù)[1]。

2 姜黃素對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的作用

2．1 姜黃素治療潰瘍性結(jié)腸炎的體外實(shí)驗(yàn)研究 姜黃素的活性與以下功能有關(guān)：清除自由基；影響多種信號(hào)通路，特別是激酶(MAPK，ERK)；抑制多種促炎因子如前炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-8等；抑制NF-κB和AP-1而阻斷各種炎癥因子轉(zhuǎn)錄；抑制iNOS、COX-2、MCP-1(趨化蛋白-1)，減少前列腺素、一氧化氮產(chǎn)生，從而減少血漿滲出及白細(xì)胞游走趨化等升高IL-10的表達(dá)和激活PPAR-γ表達(dá)。在以下部分中，將簡要介紹改善潰瘍性結(jié)腸炎的重要機(jī)制。

2.1.1 調(diào)節(jié)Toll樣受體4(Toll-like receptor,TCR-4)：TLR-4是細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體，其對(duì)腸上皮損傷的反應(yīng)和限制急性結(jié)腸炎小鼠模型中的細(xì)菌移位是必需的。 TLR-4的激活募集MyD88，其通過隨后募集其他下游效應(yīng)分子導(dǎo)致NF-κB的活化，從而誘導(dǎo)各種促炎和炎癥介質(zhì)。研究表明[2-3]，姜黃素通過抑制TLR-4受體和MyD88對(duì)TNBS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎發(fā)揮抑制作用。這些觀察結(jié)果一起清楚地表明姜黃素在抑制IBD誘導(dǎo)的炎癥中的有效性。

2.1.2 過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ)的增加： PPAR-γ是核受體超家族的成員，在結(jié)腸上皮細(xì)胞中以高水平表達(dá)，被認(rèn)為在腸道中起重要作用。PPAR-γ被認(rèn)為通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向結(jié)腸炎癥灶的募集來抑制炎癥。Zhang等[4]觀察到姜黃素通過激活PPAR-γ抑制TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，提高了患病大鼠的長期存活率，促進(jìn)了體重恢復(fù)，降低了大鼠結(jié)腸炎的宏觀評(píng)分。此外還觀察到，將姜黃素與地塞米松合用可改善PPAR-γ的表達(dá)，并抑制COX-2、PGJ2和PGE2.15的表達(dá)。

2.1.3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中是重要的，并且被認(rèn)為是潰瘍性結(jié)腸炎患者治療中的潛在分子靶標(biāo)。p38 MAPK是幾種靶基因的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，最終控制單核細(xì)胞的浸潤，急性腸道炎癥和腸道電解質(zhì)和水分泌。它們還調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生以響應(yīng)各種刺激并上調(diào)腸上皮細(xì)胞中的COX-2表達(dá)。姜黃素還原磷酸化p38 絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase, MAPK)但不能抑制結(jié)腸黏膜中JNK的活化[5-6]。姜黃素還抑制p38 MAPK的活化，并抑制IBD兒童和成人腸黏膜中的蛋白乙?；?p300乙酰轉(zhuǎn)移酶)[7]。姜黃素對(duì)DSS誘導(dǎo)的小鼠UC有治療作用，其機(jī)制可能是通過抑制P38 MAPK信號(hào)通路，減少TNF-α等促炎因子的釋放，從而減輕小鼠腸黏膜炎癥損傷而發(fā)揮治療UC作用[8]。另外，Yang等[9]證明給予姜黃素可顯著減輕小鼠結(jié)腸中DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎和STAT3信號(hào)傳導(dǎo)的嚴(yán)重程度。姜黃素給藥顯著降低細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子CDK4和cylinD1的水平，作為CDK4-cylinD1復(fù)合物的上游調(diào)節(jié)劑的p53的表達(dá)被姜黃素處理抑制。姜黃素能夠通過下調(diào)脾臟樹突狀細(xì)胞表達(dá)共刺激信號(hào)的能力，抑制樹突狀細(xì)胞抗原提呈功能和成熟，抑制促炎因子的分泌，進(jìn)而抑制炎細(xì)胞浸潤從而緩解炎癥反應(yīng)損傷。

2.1.4 核因子κB(Nuclear factor-κB, NF-κB)活化減少：關(guān)于腸道細(xì)胞，研究表明姜黃素抑制IL-1β介導(dǎo)的IC-1和IL-8基因在IEC-6，HT-29和Caco-2細(xì)胞中的表達(dá)[10]。研究表明[11]，姜黃素抑制NF-κB的活化，阻斷細(xì)胞質(zhì)IκB蛋白的降解，從而抑制結(jié)腸黏膜中促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄。姜黃素可抑制IBD模型大鼠腸黏膜胞質(zhì)IκB的降解并抑制胞核NF-κB的激活，同時(shí)降低MMP-9的表達(dá)[12]。所有這些觀察性研究表明，姜黃素可調(diào)節(jié)NF-κB活化，從而防止炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和即將發(fā)生的結(jié)腸黏膜損傷。

2.1.5 細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)：姜黃素對(duì)急性、亞急性和慢性炎癥都有抗炎作用，可減輕炎性組織中性粒細(xì)胞浸潤，抑制促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-8、IL-1β的產(chǎn)生。姜黃素對(duì)DSS誘導(dǎo)UC小鼠CD4+T細(xì)胞亞群及T淋巴細(xì)胞衰減子(B And T Lymphocyte Attenuator,BTLA)表達(dá)顯著升高，可能是通過調(diào)節(jié)CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞亞群間的平衡，抑制Th1型/Tc1型細(xì)胞分化，促使CD4+T淋巴細(xì)胞表面BTLA表達(dá)上調(diào)，降低免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗炎及治療UC作用[13]。Sanchez-Munoz等[14]的研究表明，姜黃素通過降低促炎細(xì)胞因子(IL-1、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ)與UC和CD的起始和進(jìn)展相關(guān)。它同時(shí)增加了抗炎細(xì)胞因子(IL-4、IL-10和IL-13)并引起炎癥反應(yīng)的減少，低細(xì)胞因子的過度表達(dá)，減輕大鼠結(jié)腸炎癥，從而抑制過度“損傷—修復(fù)”所致的組織纖維化。

2.1.6 抗氧化應(yīng)激：在患有結(jié)腸炎的嚙齒動(dòng)物中施用姜黃素顯示出髓過氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)活性降低，這可能部分降低了氧化應(yīng)激，細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)和結(jié)腸炎[6]。Shukla等[15]實(shí)驗(yàn)表明姜黃素可以使大鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)升高，表明姜黃素具有良好的抗氧化和抗炎作用，可消除細(xì)胞中的氧自由基，抑制組織中脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，并能保護(hù)組織中的SOD活性，能夠在潰瘍性結(jié)腸炎的局部治療中發(fā)揮作用。姜黃素可能通過調(diào)節(jié)氧化劑/抗氧化劑平衡和調(diào)節(jié)一些炎性內(nèi)皮細(xì)胞因子(即TNF-α和NO)的釋放而在潰瘍性結(jié)腸炎中具有保護(hù)作用[16]。

2.1.7 抑制一氧化氮(Nitric oxide, NO)和一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)：體外研究[17]表明，姜黃素及其一些類似物在無細(xì)胞試驗(yàn)和細(xì)胞培養(yǎng)中是有效的NO清除劑。姜黃素下調(diào)結(jié)腸黏膜中iNOS的表達(dá)，這種效應(yīng)可以減少亞硝酸鹽的產(chǎn)生，最終降低大鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度[6]。

2.1.8 維持腸道微生態(tài)平衡：在小鼠實(shí)驗(yàn)[18]中，姜黃素增加了菌群多樣性，防止了與年齡相關(guān)的菌群多樣性減少，增加益生菌。另外，姜黃素抑制細(xì)菌運(yùn)動(dòng)，有助于減少微生物侵襲性和降低整體疾病嚴(yán)重程度。姜黃素能維持腸道微生態(tài)平衡和微生物與宿主的關(guān)系。

2.1.9 減輕痛覺：通過觀察口服姜黃素對(duì)葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠的疾病活動(dòng)指數(shù)，結(jié)腸組織學(xué)變化，結(jié)腸直腸擴(kuò)張引起的腹部撤退反射，瞬時(shí)受體電位香草酸1(TRPV1)和磷酸化TRPV1的表達(dá)的影響的實(shí)驗(yàn)?？诜S素通過下調(diào)從背根神經(jīng)節(jié)的肽能和非肽能傷害性神經(jīng)元投射的傳入纖維上的TRPV1的結(jié)腸表達(dá)和磷酸化可減輕葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠的內(nèi)臟痛覺過敏[19]

2．2 姜黃素針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎治療的臨床研究 目前不僅有眾多姜黃素對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的臨床前研究，尚有部分姜黃素針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎治療的臨床試驗(yàn)，這些研究表明姜黃素作為輔助治療誘導(dǎo)或維持UC緩解顯著有效。

2.2.1 姜黃素作為佐劑誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎的緩解：Lang等[20]選擇輕度到中度活動(dòng)性UC患者，這些患者對(duì)最大劑量的5-ASA口服和局部治療沒有反應(yīng)；他們被隨機(jī)分配到給予姜黃素膠囊(3g/d)或安慰劑并持續(xù)5-ASA 1個(gè)月的組。本研究報(bào)告了姜黃素組53.8%的患者癥狀緩解，而安慰劑組無緩解[優(yōu)勢比(OR)42，95%CI 2.3～760]。姜黃素組的臨床反應(yīng)(即臨床評(píng)分下降，但不滿足緩解標(biāo)準(zhǔn))也較高(65.3% VS 12.6%，OR 13.2，95%CI 3.1～56.6)。Singla等[21]選擇遠(yuǎn)端結(jié)腸中輕度至中度活動(dòng)性UC的患者(肛門邊緣<25cm的疾病受累)已經(jīng)口服美沙拉嗪至少8周。他們被隨機(jī)分配到給予姜黃素灌腸(NCB-02)加口服5-ASA或安慰劑灌腸加口服5-ASA 1次/d的組。該研究報(bào)告姜黃素組緩解率為43.4%，而安慰劑組為22.7%。姜黃素組的臨床反應(yīng)也較高(56.5% VS 36.4%)。 Masoodi等[22]選擇輕度到中度活動(dòng)性UC患者，患者被隨機(jī)分配(使用計(jì)算機(jī)隨機(jī)抽樣表)接受姜黃素納米膠束(80mg，3次/d，口服)加美沙拉明(3g/24h，口服)作為治療組和安慰劑加美沙拉明(3g/24h，口服)作為對(duì)照組，為期4周。根據(jù)SCCAI，在基線和治療的第2周和第4周結(jié)束時(shí)評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度。該研究最后報(bào)告，在開始治療后4周，病例組與對(duì)照組相比，排便緊迫性評(píng)分顯著降低。病例組患者在治療4周后總體情況優(yōu)于對(duì)照組?？傮w而言，接受類姜黃素納米膠束加美沙拉嗪的患者與治療后第4周接受安慰劑加美沙拉嗪的患者相比，平均SCCAI評(píng)分顯著降低(1.71±1.84 VS 2.68±2.09，P= 0.050)。黃敏等[23]選擇82例內(nèi)鏡檢查證實(shí)的UC患者，隨機(jī)給予姜黃素口服聯(lián)合皮下埋線治療和口服柳氮磺吡啶，測定兩組患者治療前、后血清TNF-α、IL-8的水平。發(fā)現(xiàn)姜黃素聯(lián)合皮下埋線治療潰瘍性結(jié)腸炎具有更好的臨床療效，能更好地改善患者的臨床癥狀。

2.2.2 姜黃素作為佐劑維持潰瘍性結(jié)腸炎的緩解：Hanai等[24]針對(duì)緩解期UC患者，隨機(jī)分配口服姜黃素(2g/d)加磺胺嘧啶或美沙拉嗪，或安慰劑膠囊加柳氮磺胺吡啶或美沙拉嗪?；谥委熞鈭D評(píng)估的復(fù)發(fā)率顯示姜黃素與安慰劑之間存在顯著差異(P=0.049)。此外，姜黃素改善臨床活動(dòng)指數(shù)(CAI)(P=0.038)和內(nèi)鏡指數(shù)(EI)(P=0.000 1)，從而抑制了與UC相關(guān)的發(fā)病率。

3 結(jié)論與展望

綜上所述，姜黃素作為一種食品化工原料，具有多種生物學(xué)活性，不良反應(yīng)小，安全性高，其次作為一種潛在的潰瘍性結(jié)腸炎化學(xué)治療性藥物，在潰瘍性結(jié)腸炎的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)研究中皆展示出良好的應(yīng)用前景。然而，因其作用機(jī)制復(fù)雜，與生物體內(nèi)的多條細(xì)胞信號(hào)通路相關(guān)，目前還不能明確地闡述其靶向作用機(jī)制，影響其臨床應(yīng)用。故需要更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)研究來推薦它作為潰瘍性結(jié)腸炎的輔助治療。相信在不久的將來，通過對(duì)姜黃素的研究，能為潰瘍性結(jié)腸炎的治療和緩解提供新的方向。姜黃素價(jià)格低廉，作為一種安全而作用廣泛的天然產(chǎn)物，在潰瘍性結(jié)腸炎的治療中會(huì)具有極大的應(yīng)用潛力。