韓 瓊綜述，周 鵬，吳 斌審校

0 引 言

血管瘤病既往也稱為“彌漫性血管瘤”，常發(fā)生于血供豐富的肝、肺等部位，也可發(fā)生生顱內(nèi)、頸面部、四肢，但發(fā)生于乳腺的病例僅有21例。乳腺血管瘤病是良性血管以一種連續(xù)的方式彌漫性增生并浸潤到乳腺組織中，可垂直浸潤皮下組織、臨近的肌肉和骨骼等多種組織。該病主要發(fā)生于絕經(jīng)前女性，早期無明顯癥狀和體征，發(fā)病時(shí)常表現(xiàn)為可觸及的乳房腫塊。輔助檢查缺乏特異性，超聲和磁共振對該病具有一定特點(diǎn)。術(shù)前、術(shù)后診斷血管瘤病困難，且術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高，明確診斷和恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療對患者預(yù)后可能具有重要意義。

1 發(fā)病特點(diǎn)

乳腺血管瘤病呈散發(fā)性，尚無大型流行病學(xué)調(diào)查特點(diǎn)的報(bào)道。查詢知網(wǎng)、萬方、維普等網(wǎng)站未見國內(nèi)乳腺血管瘤病的報(bào)道，在Pubmed、Embase、Cochrane Library等網(wǎng)站查詢12篇期刊文獻(xiàn)，包括14例個(gè)案研究［1-12］，1篇會(huì)議文獻(xiàn)是2017年第106屆美國和加拿大病理學(xué)年會(huì)（USCAP），包括7例乳腺血管瘤病的免疫組化分析結(jié)果。個(gè)案研究中93%（13/14）為女性，7%（1/14）為男性。分析具有完整全文的有12例個(gè)案，發(fā)現(xiàn)該病有8%（1/12）是先天性的，92%（11/12）為后來獲得性。發(fā)病年齡在0～59歲，中位年齡為26.5歲，其中17%（2/12）為未成年人，93%（10/12）為中青年，兒童及男性相對更罕見。1例有乳腺纖維腺瘤病史，1例有轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌病史，而其他病例無既往疾病病史，對孕期復(fù)發(fā)病例的腫瘤病灶行雌激素受體、孕激素受體檢測，結(jié)果為陰性。目前尚未發(fā)現(xiàn)與本病有關(guān)的危險(xiǎn)病史。

2 病理及免疫組化特點(diǎn)

乳腺血管瘤病大體標(biāo)本的最大直徑為1～22 cm，中位大小為9.15 cm。病灶多為實(shí)體腫瘤，呈紅色或褐色的海綿狀病變，類似血管肉瘤。肉眼見大量的血管穿插于病灶中，血供比較豐富。部分病灶肉眼可見含有血性液體的囊腫，囊壁可有明顯增厚。

光鏡下見大小不等的血管結(jié)構(gòu)彌漫性增生并相互吻合，分布于乳腺間質(zhì)，卻不破壞小葉結(jié)構(gòu)。血管瘤病可浸潤下方肌肉等組織，病灶邊緣可有出血導(dǎo)致難以辨認(rèn)是正常血管結(jié)構(gòu)還是增生的良性血管。增生的血管腔大小不等，部分為空腔，部分含有血細(xì)胞。血管壁通常較薄，缺乏血管肌層，不完全具有正常血管的功能，血管周圍可能伴有淋巴細(xì)胞。部分研究指出，淋巴管通道可隨著增生的血管通道彌漫性延伸到乳房實(shí)質(zhì)、皮下組織和真皮層，可伴發(fā)乳房皮膚血管瘤［3］。鞘狀血管周圍淋巴細(xì)胞的出現(xiàn)可能是伴隨有淋巴管功能不全，淋巴細(xì)胞滲出；也可能是由于紅細(xì)胞從功能不全的增生血管滲出，局部釋放刺激因子誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞滲出。

血管瘤病為血管源性的良性腫瘤，所以表達(dá)血管標(biāo)記CD31，多數(shù)也表達(dá)CD34。在伴有淋巴管的病灶中，D2-40常常陽性表達(dá)。已有乳腺血管瘤病的研究發(fā)現(xiàn)有CD31（+）、CD34（+）、FlI-1（+），Ki-67（＜2%），而S-100、AE1/AE3、von Willebrand因子、Ⅷ因子相關(guān)抗原均呈陰性表達(dá)［11］；僅在1例印度男性兒童病灶呈CD34陰性［1］。這些結(jié)果進(jìn)一步支持本病是血管源性腫瘤，但鑒別高分化血管肉瘤仍然困難，需要病理專家反復(fù)查找內(nèi)皮細(xì)胞的異型性和腫瘤區(qū)域的細(xì)胞核分裂現(xiàn)象以輔助診斷。此外，Ki-67蛋白作為腫瘤增殖標(biāo)志物，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)Ki-67在乳腺癌中具有預(yù)后作用［13］，同時(shí)也可能是輔助診斷血管源性腫瘤良惡性的指標(biāo)［14］。

3 臨床特點(diǎn)

根據(jù)已報(bào)道的乳腺血管瘤病描述，案例均表現(xiàn)為單側(cè)乳房腫塊，58%（7/12）位于右側(cè)乳房，約42%（5/12）位于左側(cè)乳房。在疾病早期缺乏可觸及腫塊、局部乳房皮膚改變或伴發(fā)疾病等，常常是在隨訪檢查中發(fā)現(xiàn)異常乳房腫塊。當(dāng)疾病進(jìn)一步進(jìn)展，腫塊可于短時(shí)間內(nèi)急劇增大。這些腫塊直徑通常＞5 cm并能被觸及而就診，少數(shù)案例因彌漫性腫脹而引起乳房皮膚異常而就診。在孕期女性，乳房腫塊可出現(xiàn)急劇增大或復(fù)發(fā)。因該病為血管彌漫性增生，血供較豐富，可伴有液體在乳房內(nèi)流動(dòng)樣感覺。增生的血管壁缺乏血管壁肌層，可伴有自發(fā)性出血，則表現(xiàn)為局部皮下出血樣改變。腫塊常呈無痛性，表面不光滑，質(zhì)地硬而富有彈性，邊界不清，少數(shù)病例伴有乳房局部壓痛和乳頭回縮。綜上所述，乳腺血管瘤病的臨床表現(xiàn)無特異性，短期內(nèi)腫塊可迅速增大。當(dāng)乳房腫塊短期內(nèi)增大伴有局部皮膚紫紅色改變時(shí)，需考慮血管瘤病的可能。

4 輔助檢查

已經(jīng)報(bào)道的病例中有8項(xiàng)記錄了超聲檢查，75%有無回聲或低回聲區(qū)域，多數(shù)呈囊性改變，1例在無回聲區(qū)域內(nèi)可見多量分隔帶，1例在無回聲區(qū)域存在增厚的囊壁。在另外的25%案例中僅1例早期血管瘤病的超聲檢查未見異常，1例因纖維腺瘤術(shù)后呈良性改變。彩色多普勒超聲可見低速血流信號表現(xiàn)。根據(jù)血管瘤病的浸潤范圍和伴發(fā)疾病不同，超聲下病灶形態(tài)和大小有所差異，但多數(shù)超聲檢查可見明顯低回聲或無回聲病灶，可伴有囊性病灶。

有5例完善了乳房X線檢查，其中40%（2/5）顯示模糊的腫塊影，20%（1/5）顯示伴發(fā)的皮下靜脈曲張鈣化影，最后2例早期病灶在X線上未見明顯異常。由此可見，X線檢查對于乳腺血管瘤病診斷缺乏敏感性。

僅1例在隨訪檢查中完善胸部增強(qiáng)CT并發(fā)現(xiàn)了小病灶的細(xì)微強(qiáng)化，CT可能對血管源性腫瘤有一定的敏感性，但需要更多的臨床資料進(jìn)一步研究。

納入的研究中有7例完善乳房磁共振檢查，總結(jié)磁共振的特點(diǎn)如下：①明確病灶存在；②進(jìn)一步證實(shí)超聲檢查并輔助排除腋窩淋巴結(jié)病理狀態(tài)；③明確病灶浸潤范圍；④T2加權(quán)相增強(qiáng)；⑤顯示病灶區(qū)域血供。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)步，超聲、CT、MRI等檢查聯(lián)合造影劑檢查已在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)了腫瘤血管的可視化，在臨床應(yīng)用中也累積了多年經(jīng)驗(yàn)。血管造影已經(jīng)應(yīng)用在腦、肝、腎、胸膜、視網(wǎng)膜等部位的血管瘤病的輔助檢查中。近年來超聲造影檢查在多種腫瘤中的應(yīng)用愈發(fā)廣泛，尤其在肝癌微小結(jié)節(jié)的診斷方面較CT具有更高的靈敏性［15］，在乳腺腫瘤中聯(lián)合彈性檢查更能輔助診斷腫瘤的良惡性［16］；但目前尚未有血管造影的檢查應(yīng)用于乳腺血管瘤病。結(jié)合本研究，考慮超聲造影、磁共振增強(qiáng)造影類檢查對于血供豐富的病灶可更清楚的顯示浸潤范圍和主要滋養(yǎng)血管，但這些應(yīng)用需要更多的臨床研究來支持。

穿刺檢查包括針吸細(xì)胞學(xué)穿刺和活組織檢查，因血管瘤病為良性血管增生性疾病，細(xì)胞學(xué)檢查可見紅細(xì)胞或少量淋巴細(xì)胞，并不能明確診斷。對于巨大的囊性病灶行抽吸穿刺可短暫緩解局部脹痛。活組織檢查包括空芯針穿刺、真空系統(tǒng)輔助腫塊旋切活檢。因腫瘤有異質(zhì)性，粗針穿刺難以鑒別高分化血管肉瘤及血管瘤。雖然真空輔助的腫塊旋切能取到足量組織，但不能明確邊緣情況，具有止血困難等特點(diǎn)，目前僅在病灶較小情況下酌情使用，手術(shù)完整切除病灶才能明確診斷該類疾病。

5 鑒別診斷

5.1葉狀腫瘤葉狀腫瘤是一組界限較清楚的纖維上皮性腫瘤，常表現(xiàn)為長期存在的乳房腫塊，在短期內(nèi)腫塊迅速增大，可伴有局部皮膚發(fā)紅或青紫色改變［17-18］。臨床表現(xiàn)與乳腺血管瘤病類似，惡性葉狀腫瘤也能浸潤到周圍組織，病灶可存在分隔或囊性變。超聲下表現(xiàn)為腫塊呈分葉狀或裂隙狀無回聲，邊界不清，血流信號較豐富［19］，部分病例出現(xiàn)囊性樣改變［20］。葉狀腫瘤的特征在于雙層上皮成分沿裂隙排列，具有豐富間質(zhì)或間充質(zhì)成分的細(xì)胞圍繞在其周圍，形成復(fù)雜的葉狀結(jié)構(gòu)。最后根據(jù)病灶的間質(zhì)細(xì)胞豐富程度、核分裂像、細(xì)胞異型性等情況分為良性、惡性和交界性葉狀腫瘤［21］。

5.2乳房皮膚血管瘤病乳房皮膚血管瘤病多見于長期吸煙、巨大乳房、肥胖或體重指數(shù)過高的女性［22］，表現(xiàn)為乳房皮膚的廣泛紅斑和增厚，類似炎性乳腺癌的表現(xiàn)［23］。熒光顯像可見彌漫性分布的血管，少見乳腺占位性病變。偶有病例引起皮下血栓鈣化而形成動(dòng)脈結(jié)節(jié)，周圍組織發(fā)生脂肪壞死等［24］。值得注意的是，乳腺血管瘤病可能侵犯皮下組織甚至引起真皮層病變，或合并乳房皮膚血管瘤而縱向浸潤皮下甚至乳腺組織。需要超聲、鉬靶或磁共振進(jìn)一步判斷是否合并乳房腫塊，病理專家需要明確病灶范圍及邊緣侵犯情況。

5.3血管瘤乳腺血管瘤是發(fā)生一種成熟性的良性腫瘤或血管畸形，腫塊直徑多數(shù)小于3 cm，常被檢查發(fā)現(xiàn)。超聲下常表現(xiàn)為邊界清晰的乳房腫塊，呈橢圓形或小葉狀，位置通常表淺；病灶可見豐富的血流信號［25］。鉬靶見病灶的邊界清楚［26］。病變可分為毛細(xì)血管瘤、海綿狀血管瘤、靜脈瘤、小葉周圍瘤。毛細(xì)血管瘤為毛細(xì)血管組成血管瘤；海綿狀血管瘤是擴(kuò)張的大血管呈海綿狀樣改變；靜脈瘤為靜脈血管增生；小葉周圍瘤病灶直徑多數(shù)小于2 mm，出現(xiàn)在小葉周圍位置，可有核深染和核多形性改變［27］。海綿狀血管瘤還可進(jìn)一步分亞組為：實(shí)質(zhì)型海綿狀血管瘤、非實(shí)質(zhì)型海綿狀血管瘤或皮下型海綿狀血管瘤。主要鑒別點(diǎn)為乳腺血管瘤邊界較清晰，鏡下見病灶為大小不等且分化良好的血管增生，血管腔可以相互連接，但無血管吻合構(gòu)成。

5.4血管肉瘤血管肉瘤是一種顯示內(nèi)皮細(xì)胞分化的惡性間葉性腫瘤。按照病灶發(fā)生部位分為乳腺原發(fā)性和繼發(fā)性血管肉瘤。繼發(fā)性血管肉瘤是繼發(fā)于胸部、皮膚或乳腺癌放療后；原發(fā)性血管肉瘤是原發(fā)于乳腺實(shí)質(zhì)病灶。臨床常表現(xiàn)為單個(gè)腫塊，腫塊可在短期內(nèi)增大，可伴有局部皮膚藍(lán)色或紫紅色樣改變［28］。超聲示低回聲伴囊性成分或不均勻?qū)嵸|(zhì)，有高回聲、低回聲、等回聲混合性表現(xiàn)［29-31］。鉬靶和CT顯示的病灶與腺體密度和鈣化灶有關(guān)系，圖像不具有特異性［32-33］。已有研究發(fā)現(xiàn)乳腺磁共振常常表現(xiàn)為T1低信號，T2高信號，動(dòng)態(tài)掃描可見非均勻增強(qiáng)表現(xiàn)。在一項(xiàng)回顧性研究中，粗針穿刺在乳腺血管腫瘤中難以診斷高分化血管肉瘤，建議手術(shù)切除［34］。血管肉瘤標(biāo)本的大體病理觀察可見海綿狀、出血樣外觀，病灶邊界不清晰。綜合病史、臨床表現(xiàn)、檢查、大體觀，原發(fā)性血管肉瘤與血管瘤病鑒別困難，故需要進(jìn)一步從病理檢查和免疫組化明確鑒別。

按組織分化程度將血管肉瘤分為低分化、中度分化和高分化血管肉瘤。高分化血管肉瘤的細(xì)胞異型性較小，核分裂像罕見，免疫組化是鑒別診斷的重要方法。多數(shù)病例中Ki-67＞20%，其他用于疾病診斷指標(biāo)有 CD31、Fli、ERG、FVIII、UEA 陽性表達(dá)。

6 治療方法及隨訪情況

有研究發(fā)現(xiàn)軟組織血管瘤病易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為22/25（88%），其中36%不止一次復(fù)發(fā)。在具有詳細(xì)信息的乳腺血管瘤病案例中42%（5/12）病例接受了乳房切除術(shù)，其中有40%（2/5）復(fù)發(fā)；42%（5/12）行完整腫塊切除或擴(kuò)大切除術(shù)，其中有1例行輔助放療后腫塊有所減小，擴(kuò)大切除術(shù)后未見復(fù)發(fā)，這可能表示放療是對該病一種有效減小病灶的輔助方法，但缺乏更多的研究支持；16%（2/12）病例接受了單側(cè)乳房切除術(shù)，其中1例合并局部乳房皮膚血管瘤的病人行乳房重建術(shù)后復(fù)發(fā)。經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)的早期血管瘤病缺乏臨床癥狀，腫塊＜3 cm，經(jīng)過手術(shù)切除后隨訪期間未見復(fù)發(fā)。綜合所知，病灶廣泛、邊緣殘留、伴發(fā)乳房皮膚血管瘤可能是血管瘤病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。手術(shù)方式可根據(jù)乳房大小、病灶浸潤范圍、皮膚是否受累等情況，選擇腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)或單側(cè)乳房切除術(shù)。對乳房重建者，須完全切除病灶及病變皮膚以減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。受累范圍廣、手術(shù)難度大的病例，可能從放射治療中獲益。

介入栓塞聯(lián)合手術(shù)常用于血管瘤或血管畸形的治療，目的是減少術(shù)中出血。在手術(shù)困難的血管瘤中，介入栓塞可能成為有效的治療方案。對侵襲性血管瘤，介入栓塞難以防止腫瘤復(fù)發(fā)，聯(lián)合根治手術(shù)的療效大于單純介入栓塞的預(yù)后。乳腺血管瘤病是體表器官的彌漫性良性血管增生，血供豐富，選擇栓塞血管存在一定難度。多數(shù)病例能采取手術(shù)治療，故介入栓塞不作為首選和唯一的治療方案。

血管生成與基因突變和多種外源性血管生成調(diào)節(jié)因子有關(guān)。在血管瘤中，已有部分研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗、干擾素、博來霉素、β受體阻滯劑等多種藥物對抑制血管生成具有作用；在少量血管瘤病治療經(jīng)驗(yàn)中，貝伐單抗不能改善視網(wǎng)膜血管瘤病的癥狀，但聯(lián)合阿柏西普治療多發(fā)血管瘤病是有效的［35］。目前血管瘤病罕見，尚無抑制血管生成的藥物治療乳腺血管瘤病。血管瘤病作為彌漫性垂直侵襲性生長的良性血管增生，抑制血管生成的機(jī)制和靶點(diǎn)有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，乳腺血管瘤病罕見，可能造成誤診和過度治療。術(shù)前超聲和磁共振檢查能輔助判斷浸潤范圍和病灶情況，超聲造影等血管造影可能成為一種有效檢查方法。早期發(fā)現(xiàn)和手術(shù)切除病灶是降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要策略。目前血管瘤病的治療仍以手術(shù)為主，手術(shù)方式根據(jù)患者腫塊大小、乳房體積大小、和皮膚是否受累來選擇，而放射治療可以作為手術(shù)切除難度大的血管瘤病輔助治療方法。