張發(fā)明

0 引 言

人體微生態(tài)研究廣泛涉及腸道、生殖道、呼吸道、泌尿道、皮膚等器官，其中，以腸道微生態(tài)研究占絕對多數(shù)，并關(guān)聯(lián)全身，整合眾多技術(shù)，為人類重新認(rèn)識疾病和健康打開了全新的視窗。但是，該領(lǐng)域新，且具有高度整合、抽象的特點，讓人從機械的思維模式中轉(zhuǎn)向認(rèn)識抽象的人體微生態(tài)，導(dǎo)致多數(shù)人不理解菌群重建可治療多種疾病。如果反思微生物的屬性、傳統(tǒng)疾病分類的局限性和人體微生態(tài)的整合性，可以認(rèn)為，菌群重建只治療一種疾病——菌群失調(diào)相關(guān)性疾病。本文將從微生物的致病性和益生性、糞菌移植的極端性、傳統(tǒng)疾病分類的局限性、預(yù)測菌群重建對菌群失調(diào)相關(guān)性疾病的治療預(yù)期、整合人體微生態(tài)學(xué)方面進(jìn)行闡述。

1 微生物的致病性和益生性

微生物對人體的作用有致病和益生。Robert Koch對病原微生物致病的推論被稱為科赫法則，該法則主要用于指導(dǎo)病原微生物的研究，在傳染病肆掠的時代尤顯重要。因此，單一物種微生物的研究模式在病原微生物的研究中特別重要。

微生物同時也是人體賴以生存的共生物種，這種共生關(guān)系通過微生物與人體之間的互作用機制體現(xiàn)。但是，單一物種的益生性則很難在隨機對照的人體研究中得到讓人信服的結(jié)果。即科赫法則在菌群失調(diào)所致的慢性病和微生物的益生性研究中意義有限。

總之，人類對微生物的認(rèn)識更多來自于病原微生物，研究者會習(xí)慣性用研究病原微生物的思維去研究微生物的益生性，這是導(dǎo)致很多人無法理解微生態(tài)的重要原因。從微生物向微生態(tài)的轉(zhuǎn)變，是一種認(rèn)識的突破。

2 糞菌移植的極端性

人類利用微生物治療疾病有2個極端，其一是原始的糞便移植，另一個是益生菌［1］。粗糙的糞菌移植極端體現(xiàn)了微生物治療疾病的療效，讓人從根本上相信微生態(tài)的重要價值，但這不符合人類文明發(fā)展的美學(xué)要求，且無法實現(xiàn)制藥工業(yè)化生產(chǎn)。雖然這個技術(shù)在2011年被統(tǒng)一為糞菌移植，其本質(zhì)上在歐美的使用和中國古人所用的方法無異［2］，但這個名詞，代表用糞便來源的菌群治療疾病的方向驅(qū)動。因此，標(biāo)準(zhǔn)化糞菌移植是醫(yī)患雙方的共同需要，菌群洗滌和定量治療成為新的技術(shù)需求。在另一端，益生菌滿足了工業(yè)生產(chǎn)要求，卻未能滿足患者對療效的預(yù)期。因此，用細(xì)菌治療疾病的未來不是2個極端，而是位居兩端之間的選擇性菌群移植（selective microbiota transplantation，SMT），也稱配方菌群移植［1］。

然而，菌群移植的安全性必須關(guān)注。2019年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局公開1例糞菌移植導(dǎo)致死亡和1例嚴(yán)重感染的嚴(yán)重不良事件，是源自供體的致病微生物所致。糞菌移植供體篩選方法學(xué)在不同國家、不同的文化背景和不同的實驗室條件下有差別。另一方面，移植流程相關(guān)的不良事件也需重視，如研究顯示2例誤吸所致的患者死亡［3］。糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎［4］和克羅恩?。?］的短期（術(shù)后1個月以內(nèi)）和長期（術(shù)后個1月以上）安全性以及治療難辨索狀芽孢桿菌感染［6］的安全性，均顯示嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率極低。而且，實驗室智能系統(tǒng)純化過程和結(jié)腸途徑經(jīng)內(nèi)鏡植管術(shù)（transendoscopic enteral tubing，TET）是減少不良事件的獨立貢獻(xiàn)因素［4-5］。這些都凸顯了技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化和監(jiān)管的重要性［7］。

3 傳統(tǒng)疾病分類的局限性

國際疾病分類（International Classification of Diseases，ICD）旨在將復(fù)雜的疾病與健康病問題標(biāo)準(zhǔn)化、編碼化，是一種管理工具。2018年已經(jīng)發(fā)展到11版，即ICD 11。其納入包括損傷、疾病和病因共55 000個條目，遠(yuǎn)多于1994年公布的ICD 10所納入的14 400個條目［8］。ICD所納入的疾病是以可量、可見或可及的物質(zhì)變化為依據(jù)，以普遍認(rèn)同為前提，滯后于前沿。這是傳統(tǒng)疾病分類的局限性。例如，1例5歲兒童，皮膚濕疹、腹瀉、血小板嚴(yán)重減少、營養(yǎng)不良3年，在多家著名醫(yī)院消化科、皮膚科、血液科和免疫科治療2年，病情進(jìn)行性加重，于2016年由作者實施單次糞菌移植后，腹瀉、皮疹在3 d內(nèi)明顯改善，遂停用全部藥物，隨訪2年，患者一直處于理想狀態(tài)。抗生素直接導(dǎo)致的抗生素相關(guān)性腹瀉是經(jīng)典的菌群失調(diào)，但是本案例是典型的腸道菌群異常所致的多器官免疫損傷。由于菌群失調(diào)導(dǎo)致的疾病發(fā)生、發(fā)展及合并狀態(tài)，統(tǒng)稱菌群失調(diào)相關(guān)性疾病。常見的疾病包括難辨索狀芽孢桿菌感染、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、糖尿病、自閉癥、抽動穢語綜合征、癲癇、難治性尿路感染等疾病、疾病亞類或特定狀態(tài)，屬于腸道菌群失調(diào)相關(guān)性疾病。生殖道、鼻腔菌群失調(diào)相關(guān)性疾病還可通過生殖道和鼻腔菌群重建治療。上述菌群失調(diào)相關(guān)性疾病是廣義的概念，區(qū)別于ICD-11、指南和教科書中狹義的菌群失調(diào)，但這代表未來醫(yī)學(xué)的方向。

4 如何預(yù)測菌群重建對菌群失調(diào)相關(guān)性疾病的治療預(yù)期

判別菌群移植對疾病或疾病狀態(tài)的治療預(yù)期，取決于菌群失調(diào)對疾病狀態(tài)的貢獻(xiàn)度，貢獻(xiàn)度大，治療獲益則大。但是目前還沒有方法可以檢測該貢獻(xiàn)度，治療前預(yù)判療效更多依靠醫(yī)師的經(jīng)驗。比如，對于壯年、無免疫系統(tǒng)疾病的患者發(fā)生難辨索狀芽孢桿菌感染，糞菌移植治愈率接近100%；如果患者在長期使用激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基礎(chǔ)上出現(xiàn)難辨索狀芽孢桿菌感染，治愈成功的概率則降低，或容易發(fā)生有效治療后再發(fā)感染，因為激素所致的免疫抑制以及疾病本身存在免疫過激，都是感染難治和再感染的貢獻(xiàn)因素。

再如，我們在研究糞菌移植的早期，發(fā)現(xiàn)其治療頑固型便秘的失敗率較高。后來，我們關(guān)注到長期便秘常致直腸粘膜脫垂，這是一種被忽略的繼發(fā)性結(jié)局。于是，我們提出一種新的臨床路徑：①對患者選擇腸鏡檢查，同時完成結(jié)腸途徑TET，用于結(jié)腸途徑重復(fù)糞菌移植［2］，讓糞菌移植更加便捷、人性、有尊嚴(yán)；②結(jié)合癥狀和腸鏡觀察所見判斷是否存在直腸黏膜脫垂。如果存在直腸粘膜脫垂，則在完成結(jié)腸TET的時候采用透明輔助內(nèi)鏡下硬化術(shù)（cap-assisted endoscopic sclerotherapy，CAES）治療直腸脫垂［9］，即在內(nèi)鏡下用長的注射針，向脫垂粘膜基底部縱向長距離注射硬化劑，在通過TET管重建腸道菌群的同時，加上CAES治療直腸脫垂，從而解除排便困難。

菌群重建目前多用在腸道，未來在陰道、皮膚、鼻腔也將出現(xiàn)［1］。總之，菌群異常對不同疾病以及同一疾病不同階段的貢獻(xiàn)不同，菌群重建的治療結(jié)局也就不同。深刻認(rèn)識復(fù)雜的疾病狀態(tài)，而不是僅僅依靠簡單的疾病名稱做判斷，是有效選擇治療對象的前提。

5 整合人體微生態(tài)學(xué)

基于微生態(tài)和宿主動態(tài)相互作用機制，是重新認(rèn)識腸道、肝、胰腺、生殖道、循環(huán)、神經(jīng)、免疫系統(tǒng)等疾病的重要突破口。中國科技部中長期發(fā)展規(guī)劃已經(jīng)將該領(lǐng)域的研究列為重點。2019年，美國總結(jié)其發(fā)起的人類微生物組計劃前10年研究成果，將其下一階段的研究定義為整合人體微生物組計劃［10］。整合人體微生物組計劃代表了未來人類健康研究的模式。人體微生態(tài)研究與曾經(jīng)的病原微生物學(xué)、免疫學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的研究浪潮不同，人體微生態(tài)研究以腸道微生態(tài)為主體，具有高度整合性。在不久的將來，消化科醫(yī)師通過菌群移植治療糖尿病、過敏、癲癇、哮喘、尿路感染、腫瘤、移植物抗宿主病等［11］將成為趨勢。在這個重視整合醫(yī)學(xué)的新時代［12］，研究者、醫(yī)師、讀者都需要整體觀、整合觀，更新自己的知識結(jié)構(gòu)，形成新的醫(yī)學(xué)觀［13］，這是整合醫(yī)學(xué)在人體微生態(tài)研究的典型體現(xiàn)，即整合人體微生態(tài)學(xué)。

總之，人體微生態(tài)研究領(lǐng)域具有高度整合、抽象的特點。反思微生物的屬性、傳統(tǒng)疾病分類的局限性和人體微生態(tài)的整合性，可更好地理解本文的觀點：菌群重建只治療菌群失調(diào)相關(guān)性疾病。未來的研究將揭示更多微生態(tài)與宿主互作用的機制，發(fā)明更多用于診斷、治療和預(yù)防的器械、藥物和方法。