杭銀輝，丁佳正，董卉妍，伊力亞·阿洪江，張杜娟，韓翠平,2（通訊作者）

（1徐州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院 江蘇 徐州 221000）（2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院影像科 江蘇 徐州 221000）

吲哚菁綠（Indocyanine Green，ICG）是一種生物相容性優(yōu)良的臨床近紅外（Near-infrared light，NIR）熒光染料，可以作為近紅外熒光/光聲雙模態(tài)成像試劑應(yīng)用于疾病的診斷領(lǐng)域。同時，ICG分子能夠高效吸收近紅外光轉(zhuǎn)化為熱能和單線態(tài)氧，對細(xì)胞進(jìn)行光熱治療，但其有限的水穩(wěn)定性、體內(nèi)高代謝性和細(xì)胞攝取率低等缺陷限制了它的高效應(yīng)用[1]。近年來，基于ICG的納米載藥體系在癌癥診療方面的應(yīng)用引起了越來越多的關(guān)注。

目前常用的納米載體分為有機和無機兩大類，有機載體中應(yīng)用較為廣泛的是脂質(zhì)體和高分子聚合物。無機納米制劑包括介孔硅納米材料、單壁碳納米管、納米氧化石墨烯、磁性納米顆粒等[2]。利用性能優(yōu)良的納米載體裝載ICG分子與藥物，在藥物控釋、靶向運輸、提高藥物生物穩(wěn)定性、利用度和減輕藥物毒副作用等方面具有諸多優(yōu)勢[3]。

構(gòu)建診療一體的吲哚菁綠納米藥物體系, 集精確成像與高效組合治療于一體，為臨床疾病，尤其是腫瘤等頑固疾病的早期、精確診療帶來了希望。

1 近紅外熒光成像協(xié)同光熱/光動力治療

光療是由光熱治療（Photothermal therapy，PTT）和光動力治療（Photodynamic therapy，PDT）介導(dǎo)的對腫瘤進(jìn)行消融和生長抑制的光觸發(fā)治療。Xu等[4]通過生物相容性絲素蛋白（SF）包封ICG，制備出針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的診療一體平臺。實驗表明該納米體系在C6膠質(zhì)瘤移植裸鼠的腫瘤部位有效累積，與游離ICG分子相比，表現(xiàn)出更穩(wěn)定的光熱作用和腫瘤生長抑制作用。Liu等[5]研究了靶向特異性的ICG-葉酸（FA）聚合膠束，當(dāng)聚合膠束通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，膠束結(jié)構(gòu)被破壞，ICG發(fā)出熒光信號并產(chǎn)生單線態(tài)氧，極大增強了PTT、PDT的療效。這種細(xì)胞微環(huán)境響應(yīng)的“OFF/ON”激活式診療探針，使成像對比度顯著增加，為腫瘤精準(zhǔn)診斷提供了新思路。

2 近紅外熒光成像協(xié)同光療/化療/免疫治療

基于ICG的熒光成像協(xié)同靶向化學(xué)藥物治療是目前的研究熱點之一。納米顆粒同時負(fù)載ICG和化療藥劑等，在準(zhǔn)確定位病灶的同時促進(jìn)化療藥物的高效釋放，對于腫瘤疾病的診療有著巨大的應(yīng)用潛力。Zheng等[6]制備了共負(fù)載DOX和ICG的多聚體納米顆粒用于乳腺癌的治療。激光照射下，該顆粒聯(lián)合化療與光療協(xié)同誘導(dǎo)DOX敏感性人乳腺癌細(xì)胞和DOX抗性人乳腺癌細(xì)胞的凋亡。值得注意的是，僅用單劑量的DINPs激光照射后沒有觀察到腫瘤復(fù)發(fā)。此實驗展示了納米藥物復(fù)合體在靶向腫瘤顯像和化學(xué)光熱治療方面的巨大潛力。Chen等[7]報告了一個由人血清白蛋白（HSA），紫杉醇（PTX）和ICG簡單混合在水溶液中自組裝成的穩(wěn)定納米顆粒（HSA-ICG-PTX）。在該系統(tǒng)中，HSA是生物相容的載體平臺，PTX是一種有效的抗腫瘤藥物，而ICG可以作為熒光成像探針和光熱劑。體內(nèi)實驗顯示在熒光成像的指導(dǎo)下，結(jié)合光熱療法與化學(xué)療法，不僅有效地消除了皮下腫瘤，還顯著抑制了腫瘤模型的肺轉(zhuǎn)移，有望為未來的成像引導(dǎo)癌癥組合治療提供有力支持。

用于腫瘤治療的多功能納米疫苗存在抗原裝載效率有限、產(chǎn)量低、制造繁瑣和全身毒性大等缺陷。為改進(jìn)這種缺陷，Pan等[8]以水為媒介，利用抗原卵清蛋白（OVA）作為天然載體模型裝載ICG，制備了迄今為止最簡單的多功能納米疫苗。該疫苗保證了樹突狀細(xì)胞的靈敏標(biāo)記和有效刺激，以及在熒光成像引導(dǎo)下對腫瘤進(jìn)行有效的光熱免疫聯(lián)合治療。此項研究為大規(guī)模、可重復(fù)地制備具有超高抗原載入率的、用于腫瘤治療的多功能納米疫苗提供了簡便而可靠的方法。

3 基于吲哚菁綠的多模態(tài)成像協(xié)同癌癥治療

基于吲哚菁綠的多模式成像引導(dǎo)癌癥治療是目前研究的熱點之一，因其精準(zhǔn)的診斷系統(tǒng)聯(lián)合高效穩(wěn)定的的治療體系，能夠克服各項技術(shù)的局限性，增強治療效果和減輕不良反應(yīng), 對于減少誤診、漏診及成像引導(dǎo)下的治療意義重大[9]。

熒光成像技術(shù)在活體中存在組織分辨率低，穿透深度有限的缺陷。而光聲成像技術(shù)可彌補熒光技術(shù)在成像深度和分辨率上的不足。將兩種技術(shù)結(jié)合起來，能實現(xiàn)對組織高靈敏度、高分辨率、高對比度的結(jié)構(gòu)與功能成像。Zhu等[10]以飽和鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白（holo-Tf）與ICG為原料制備組裝體。該組裝體對高表達(dá)Tf受體的活性腫瘤具有優(yōu)良的靶向性，可用于熒光/光聲雙模態(tài)成像協(xié)同光熱治療膠質(zhì)瘤。Pang等[11]報道了一個包含ICG和雷帕霉素（rapamycin，RPRA）的主動靶向熱敏脂質(zhì)體（thermal sensitive liposomes, TSLs），引導(dǎo)NIRF和光聲（PA）雙模態(tài)成像協(xié)同光熱治療。通過體內(nèi)近紅外熒光和光聲雙模成像，可準(zhǔn)確識別腫瘤邊緣和正常組織，對正常機體有較低的副作用，可作為腫瘤的雙模式成像引導(dǎo)的藥物傳遞系統(tǒng)。

磁共振成像具有多參數(shù)的優(yōu)勢和較高的組織分辨率等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于臨床診斷和基礎(chǔ)研究。將磁共振成像與靈敏度較高的光學(xué)分子影像技術(shù)聯(lián)用成為目前的研究熱點。Song等[12]用氧化鐵磁性納米粒子（magnetic carbon nanoparticles，MCNPs)吸附ICG，合成了一個多功能腫瘤診療平臺（ICG @ MCNPs），通過NIRF和MR雙模式成像，精確地劃定腫瘤和正常組織的分界線，實現(xiàn)了磁靶向腫瘤部位以及增強的光熱腫瘤消融，為癌癥的診療一體化研究提供新平臺。

綜上所述，構(gòu)建診療一體的吲哚菁綠納米藥物體系,極大地改善了吲哚菁綠的穩(wěn)定性，在精準(zhǔn)定位的同時輔以高效率靶向光療與化療，為臨床疾病，尤其是腫瘤等頑固疾病的早期、精確、高效診療帶來了希望。目前基于吲哚菁綠的多功能納米藥物仍存在局部累積、代謝慢和組織毒性過大等問題，研究出可降解的、安全無毒的、更具生物相容性的納米藥物體系是一項挑戰(zhàn)，需要更進(jìn)一步的研究。