李文喆，袁 菲，劉桂萍※，張國(guó)領(lǐng)※

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100009； 2.解放軍第三O九醫(yī)院門(mén)診部，北京 100082)

H+/K+-ATP酶是重要的胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵。組胺、胃泌素或乙酰膽堿分別作用于胃壁細(xì)胞受體，經(jīng)第二信使傳導(dǎo)活化H+/K+-ATP酶，使胃壁細(xì)胞完成H+/K+交換，從而介導(dǎo)胃酸分泌。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)是H+/K+-ATP酶抑制劑，能直接抑制胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶，從而抑制胃酸分泌。PPIs被廣泛用于胃酸分泌異常及胃酸相關(guān)性疾病的治療。目前，臨床上常用的PPIs有奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等，此外，泰妥拉唑、替那拉唑、萊米諾拉唑、艾沙拉唑、二硫拉唑等PPIs正在研發(fā)和推廣中。

近年來(lái)，PPIs長(zhǎng)期使用者逐年增多，60歲以上患者占80%以上[1]。隨著PPIs的廣泛長(zhǎng)期應(yīng)用，其潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)也逐漸受到重視[2-4]。現(xiàn)就近年長(zhǎng)期使用PPIs的安全風(fēng)險(xiǎn)研究進(jìn)展予以綜述，以期為臨床合理用藥提供有益參考。

1 骨質(zhì)疏松與骨折

長(zhǎng)期使用PPIs與骨折存在相關(guān)性。蔣絢等[5]對(duì)79例長(zhǎng)期應(yīng)用(>1年)PPIs患者與47例健康人群的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用PPIs者發(fā)生髖關(guān)節(jié)及腰椎骨質(zhì)疏松的比例較高，并伴有高胃泌素血癥，胃息肉的患病風(fēng)險(xiǎn)亦增加。Zhou等[6]對(duì)PPIs和骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究顯示，使用PPIs可導(dǎo)致髖骨骨折、脊椎骨折和其他部位骨折的風(fēng)險(xiǎn)中度升高；短期使用(<1年)PPIs和長(zhǎng)期使用(≥1年)PPIs均可增加髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)。Targownik等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs可使骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，以老年患者為著，長(zhǎng)期大劑量PPIs治療患者的髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)更高，且這種相關(guān)性隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。

PPIs發(fā)生骨質(zhì)疏松、骨折的機(jī)制可能有：①腸道內(nèi)pH值升高，碳酸鈣釋放鈣離子減少，鈣離子吸收降低；②PPIs可能抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收，加速骨礦物質(zhì)的流失，導(dǎo)致骨密度降低，但此機(jī)制仍存在爭(zhēng)議[8-9]。因此，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)重視PPIs長(zhǎng)期使用對(duì)升高患者骨質(zhì)疏松與骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，特別是對(duì)長(zhǎng)期使用PPIs老年患者臨床用藥安全性的合理評(píng)估。

2 感 染

2.1腸道感染 PPIs的應(yīng)用與腸道感染的發(fā)生存在相關(guān)性。朱苗苗等[10]的回顧性Meta分析顯示，使用PPIs患者艱難梭菌感染率明顯高于未使用PPIs患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Watson等[11]的多中心回顧性隊(duì)列研究也證實(shí)，長(zhǎng)期使用PPIs能顯著增加艱難梭菌感染的機(jī)會(huì)。PPIs的抑酸作用可使胃內(nèi)pH值升高，而胃酸是機(jī)體防止消化道出現(xiàn)菌群異常定植的重要屏障，可見(jiàn)，使用PPIs可能改變腸道微生物菌群，增加腸道受細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，故老年或慢性病患者應(yīng)盡量避免長(zhǎng)期使用PPIs。

2.2肺炎 長(zhǎng)期使用PPIs可增加肺炎的患病風(fēng)險(xiǎn)。Othman等[12]的研究顯示，初始使用PPIs并不增加患者肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但PPIs長(zhǎng)期使用可增加患者的肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)生機(jī)制可能由胃酸分泌減少、胃部細(xì)菌過(guò)度繁殖導(dǎo)致細(xì)菌進(jìn)入上呼吸道的風(fēng)險(xiǎn)增加；PPIs通過(guò)細(xì)胞毒性作用或誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞損傷，進(jìn)而誘發(fā)或加重感染。然而，Vaezi等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，PPIs使用時(shí)間的長(zhǎng)短與肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，即PPIs治療時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)越低，長(zhǎng)期使用PPIs并不會(huì)增加患者發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，但PPIs初始使用者發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)卻增加。目前，有關(guān)PPIs使用與肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)論尚不一致，但應(yīng)重視長(zhǎng)期使用PPIs導(dǎo)致肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的升高。

3 低鎂血癥

長(zhǎng)期使用PPIs可導(dǎo)致低鎂血癥。甘國(guó)保和雷招寶[14]對(duì)36例由PPIs引起低鎂血癥患者的研究顯示，不同日常使用劑量的PPIs均可增加患者低鎂血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。William和Danziger[15]的研究認(rèn)為，PPIs引起低鎂血癥的機(jī)制目前仍不清楚，可能是通過(guò)腸道細(xì)胞瞬時(shí)受體電位M6和M7通道的作用影響控制細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)的緊密連接，從而抑制了小腸的鎂吸收。

臨床上，低鎂血癥可表現(xiàn)為疲勞、手足抽搐、譫妄、驚厥、頭暈、室性心律失常等。低鎂血癥初期癥狀往往不明顯，易被忽視，常伴隨低鉀血癥和低鈣血癥，故應(yīng)重視低鎂血癥發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)，在病情允許情況下，對(duì)同時(shí)服用利尿劑、患有慢性腎病以及其他可能引起小腸鎂吸收不良疾病(瀉藥依賴、慢性腹瀉、吸收不良等)的患者盡量采用小劑量、短療程的治療方案，必要時(shí)定期監(jiān)測(cè)血清鎂、鉀、鈣的水平。

4 維生素B12缺乏

長(zhǎng)期使用PPIs患者可能出現(xiàn)維生素B12缺乏癥，還可對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。Lam等[16]的研究顯示，與未服用PPIs患者相比，長(zhǎng)期服用PPIs患者發(fā)生維生素B12缺乏癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高4倍。Feedberg等[17]對(duì)約21萬(wàn)人持續(xù)15年的隨訪調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，PPIs使用2年以上患者維生素B12缺乏癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加65%。由此可見(jiàn)，長(zhǎng)期服用PPIs患者是發(fā)生維生素B12缺乏癥的高風(fēng)險(xiǎn)人群。食物中維生素B12需要經(jīng)過(guò)胃酸及胃蛋白酶水解才能與食物蛋白分離，游離維生素B12與R蛋白及內(nèi)因子結(jié)合后在回腸末端被吸收。PPIs可升高胃內(nèi)pH值、降低胃內(nèi)酸度，通過(guò)影響胃蛋白酶和R蛋白的活性減少機(jī)體對(duì)食物維生素B12的吸收。維生素B12缺乏可導(dǎo)致癡呆、神經(jīng)損傷、貧血等多種嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，應(yīng)監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期使用PPIs患者的維生素B12水平，必要時(shí)補(bǔ)充維生素B12。

5 急性間質(zhì)性腎炎

長(zhǎng)期使用PPIs可增加急性間質(zhì)性腎炎(acute interstitial nephritis，AIN)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Lazarus等[18]的研究表明，PPIs與急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，并可增加慢性腎臟病和終末期腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Moledina和Perazella[19]的研究顯示，PPIs所致AIN可能與特異性細(xì)胞免疫介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，包括細(xì)胞免疫和體液免疫，與用藥劑量以及患者的年齡、性別無(wú)關(guān)。Xie等[20]對(duì)分別行PPIs治療和H2受體拮抗劑抑酸治療患者隨訪5年的研究發(fā)現(xiàn)，PPIs治療患者急性腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較H2受體拮抗劑治療患者高，表明PPIs使用時(shí)間與慢性腎臟不良預(yù)后的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，使用時(shí)間越長(zhǎng)，腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)越大。Xie等[21]的研究顯示，與服用H2受體拮抗劑患者相比，服用PPIs患者腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)高22%，出現(xiàn)新的慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)高28%，出現(xiàn)終末期腎病-腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)高96%。Blank等[22]納入572 661例使用PPIs患者的病例對(duì)照研究顯示，確診AIN患者36例，擬診AIN患者26例，提示服用PPIs會(huì)增加AIN發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)服用PPIs患者的臨床表現(xiàn)和診斷治療發(fā)現(xiàn)，PPIs腎臟損害患者的癥狀主要表現(xiàn)為腰部不適、血清肌酐和尿素氮升高、血尿、蛋白尿等，嚴(yán)重者可發(fā)生AIN，最終導(dǎo)致急性腎衰竭，故對(duì)出現(xiàn)PPIs相關(guān)癥狀的患者應(yīng)立即停藥，并給予對(duì)癥治療。

6 心腦血管事件

PPIs與心腦血管事件的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。Xie等[23]對(duì)275 933例服用PPIs患者的研究發(fā)現(xiàn)，服用PPIs 1年以上患者的死亡率升高25%；服用PPIs 2年以上患者的死亡率升高50%，表明長(zhǎng)期服用(>1年)PPIs可增加服藥者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但無(wú)法證實(shí)兩者的直接因果關(guān)系，故長(zhǎng)期服用PPIs與服藥者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高的關(guān)系尚有待進(jìn)一步證實(shí)。Shah等[24]通過(guò)近300萬(wàn)例患者1 600余萬(wàn)份病例資料對(duì)PPIs使用與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的統(tǒng)計(jì)分析顯示，與未服用PPIs群體相比，服用PPIs患者心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)升高16%，心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1倍，而H2受體拮抗劑與的心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高無(wú)相關(guān)性。Wang等[25]對(duì)使用PPIs患者120 d隨訪期間缺血性腦卒中住院風(fēng)險(xiǎn)的研究顯示，使用PPIs增加了第一次缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且該風(fēng)險(xiǎn)與抗血小板藥物不相關(guān)。

PPIs可降低血管壁一氧化氮總量，而一氧化氮對(duì)血管具有保護(hù)作用，降低一氧化氮總量會(huì)減弱其血管保護(hù)作用，增加心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前，有關(guān)PPIs對(duì)心腦血管損害的證據(jù)均為觀察性研究，而PPIs是心腦血管事件的直接原因還是心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加的標(biāo)志物仍有待更多循證醫(yī)學(xué)研究的證實(shí)。

7 胃黏膜病變

長(zhǎng)期使用PPIs與胃黏膜病變具有相關(guān)性。Cheung等[26]的研究認(rèn)為，長(zhǎng)期使用PPIs與胃黏膜病變(如萎縮性胃炎、胃息肉、胃內(nèi)分泌腫瘤、胃腺癌)有一定相關(guān)性，萎縮性胃炎、腸上皮化生與胃癌密切相關(guān)，長(zhǎng)期使用PPIs可能誘導(dǎo)萎縮性胃炎/腸上皮化生的進(jìn)展。Tran-Duy等[27]的研究認(rèn)為，長(zhǎng)期使用PPIs可增加胃底腺息肉的發(fā)生，與胃黏膜對(duì)低胃酸引發(fā)高胃泌素血癥的囊性反應(yīng)有關(guān)，但此形態(tài)改變并無(wú)癌變的可能。

章國(guó)良和孫元水[28]的研究顯示，PPIs可抑制胃酸的分泌，引起血清胃泌素水平反應(yīng)性升高，長(zhǎng)期使用PPIs患者的高胃泌素血癥可能與腸嗜鉻細(xì)胞增生有關(guān)，但尚無(wú)引發(fā)腫瘤的相關(guān)證據(jù)。長(zhǎng)期抑酸治療可導(dǎo)致具有促進(jìn)泌酸腺體增殖的胃泌素分泌細(xì)胞代償性增殖，引起高胃泌素血癥。胃泌素對(duì)正常黏膜組織和腫瘤組織均具有促生長(zhǎng)、促分裂及營(yíng)養(yǎng)作用，可能與胃黏膜增生、消化道息肉、腫瘤等黏膜病變的發(fā)生相關(guān)。此外，胃泌素還可通過(guò)下調(diào)腦腸肽水平引起萎縮性胃炎。因此，高胃泌素血癥可能是PPIs長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致多種胃黏膜病變的共同機(jī)制。

8 肝性腦病

長(zhǎng)期使用PPIs與肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生明顯相關(guān)。Tsai等[29]對(duì)肝性腦病患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PPIs與肝硬化患者肝性腦病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，且肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可隨PPIs使用量的增加而升高。Dam等[30]對(duì)服用PPIs肝硬化腹水患者的隊(duì)列研究顯示，服用PPIs是肝硬化腹水患者發(fā)生肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎的危險(xiǎn)因素，與金曉靜等[31]的研究結(jié)論相似。但Terg等[32]的大型多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，服用PPIs與肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生無(wú)關(guān)。

目前，有關(guān)PPIs與肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎發(fā)生關(guān)系的研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，但仍應(yīng)重視肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎患者使用PPIs的嚴(yán)格規(guī)范及適應(yīng)證；此外，還需通過(guò)前瞻性臨床研究進(jìn)一步明確PPIs對(duì)肝硬化患者發(fā)生肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎風(fēng)險(xiǎn)的影響。肝性腦病是肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥，長(zhǎng)期使用PPIs可能降低胃腸道pH值，削弱胃酸的屏障作用，從而導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)和維生素B12缺乏。

9 癡 呆

PPIs的使用可能與癡呆相關(guān)。Gomm等[33]對(duì)73 679例75歲以上基線時(shí)未患癡呆患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中2 950例連續(xù)服用PPIs超過(guò)18個(gè)月，以18個(gè)月作為一個(gè)隨訪周期，與未服用PPIs對(duì)照組相比，服用PPIs患者的癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。Haenisch等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用PPIs與癡呆有相關(guān)性。但Gray等[35]對(duì)3 484例65歲以上未患癡呆患者平均隨訪7.5年的研究顯示，長(zhǎng)期使用PPIs與癡呆無(wú)直接相關(guān)關(guān)系。長(zhǎng)期使用PPIs導(dǎo)致癡呆的具體機(jī)制尚不明確，林素娜和厲有名[36]認(rèn)為，可能與PPIs能夠改變?chǔ)?淀粉樣斑塊形成過(guò)程有關(guān)?，F(xiàn)有研究結(jié)論僅可提供PPIs與癡呆發(fā)生的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，并不能證明PPIs可直接導(dǎo)致癡呆，為了評(píng)估老年群體PPIs與癡呆的因果關(guān)系，尚需隨機(jī)前瞻性的臨床研究證據(jù)。基于以上研究，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)遵循相關(guān)診治共識(shí)和指南，避免老年人群長(zhǎng)期、過(guò)多、不當(dāng)使用PPIs。

10 結(jié) 語(yǔ)

胃酸相關(guān)性疾病患者往往需要服用PPIs進(jìn)行治療，但長(zhǎng)期使用PPIs存在多種安全風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有PPIs長(zhǎng)期用藥的安全性研究大多為回顧隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究，PPIs發(fā)生安全風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚未完全明確，需要更多前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的證實(shí)。嚴(yán)格掌握PPIs使用的臨床適應(yīng)證，正確合理的劑量及療程應(yīng)用有助于降低PPIs使用的安全風(fēng)險(xiǎn)，建議PPIs治療每年不超過(guò)3個(gè)療程，2周為1個(gè)療程[37]。對(duì)于確需長(zhǎng)期服用PPIs患者，應(yīng)重視其可能引起的安全風(fēng)險(xiǎn)，特別對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良、合并慢性疾病、高齡、骨質(zhì)疏松等高危人群，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估PPIs的用藥風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并進(jìn)行必要的用藥監(jiān)測(cè)。