楊玉琴，陳斌，張曉明，謝加力，陶云松

丙氨酰谷氨酰胺是一種雙肽氨基酸，在體內(nèi)主要通過水解為谷氨酰胺發(fā)揮藥理作用[1]。谷氨酰胺是人體內(nèi)含量最豐富也是最重要的氨基酸之一，人體處于健康狀態(tài)時谷氨酰胺是非必需氨基酸，當(dāng)感染、創(chuàng)傷、化療等應(yīng)激情況發(fā)生導(dǎo)致小腸黏膜受損，或谷氨酰胺被大量消耗時則變?yōu)楸匦璧?，因此谷氨酰胺被稱為條件必需氨基酸[2-3]。合適的谷氨酰胺水平對維持機體氮平衡、免疫功能、腸黏膜屏障完整性都具有重要作用[4]，因此谷氨酰胺在臨床腸外腸內(nèi)營養(yǎng)治療中應(yīng)用越來越廣泛。但目前國內(nèi)外對丙氨酰谷氨酰胺的應(yīng)用標準沒有明確的規(guī)定，缺乏統(tǒng)一的臨床應(yīng)用指南。近期發(fā)現(xiàn)我院丙氨酰谷氨酰胺注射液和注射用丙氨酰谷氨酰胺兩藥的消耗量異常增多。因此，為了解我院丙氨酰谷氨酰胺的使用情況，確保丙氨酰谷氨酰胺的安全、合理應(yīng)用，臨床藥師對丙氨酰谷氨酰胺的臨床應(yīng)用進行了專項點評及持續(xù)性的干預(yù)，本文旨在評價藥學(xué)干預(yù)對丙氨酰谷氨酰胺臨床合理應(yīng)用的影響效果。

1 資料與方法

1.1資料來源蕪湖市第二人民醫(yī)院2016年使用“丙氨酰谷氨酰胺注射液”“注射用丙氨酰谷氨酰胺”的出院病人病歷。

1.2抽樣方法采取隨機等間距的方法，從使用“丙氨酰谷氨酰胺注射液”“注射用丙氨酰谷氨酰胺”的出院病人病歷中，每季度各抽取病歷100份，合計400份病歷。

1.3用藥合理性評價標準評價標準制定依據(jù)：丙氨酰谷氨酰胺注射液、注射用丙氨酰谷氨酰胺的說明書、臨床腸內(nèi)腸外營養(yǎng)相關(guān)指南、國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，制定我院丙氨酰谷氨酰胺臨床應(yīng)用合理性評價標準，見表1。

1.5干預(yù)措施在醫(yī)院主管部門和合理用藥管理工作組的支持下，主要采取以下干預(yù)措施：①建立丙氨酰谷氨酰胺的用藥規(guī)范及評價標準，明確丙氨酰谷氨酰胺的適用人群、給藥途徑、配制方法和用藥療程等；②開展多層面的合理用藥授課，印發(fā)營養(yǎng)制劑合理使用知識手冊；③臨床藥師針對丙氨酰谷氨酰胺開展專項點評工作，將點評結(jié)果上報醫(yī)務(wù)處。通過專項點評了解我院丙氨酰谷氨酰胺臨床應(yīng)用中存在的問題，針對相應(yīng)問題，主動與相關(guān)科室醫(yī)生或主任溝通，并追蹤改進情況。④通過院OA網(wǎng)定期發(fā)布不合理用藥情況及合理用藥建議；⑤對干預(yù)后，仍然出現(xiàn)相同問題的科室和醫(yī)生給予相應(yīng)處罰，同時在院OA網(wǎng)進行通報。

2 結(jié)果

2.1干預(yù)前后各科室使用丙氨酰谷氨酰胺的分布情況2016年第4季度(第3次干預(yù)后)，使用丙氨酰谷氨酰胺前六位的科室為腫瘤科、消化內(nèi)科、普外胃腸科、普外肝膽科、急診外科、胸心外科，共計748例，總構(gòu)成比為69.00%。與干預(yù)前比較，病例數(shù)有所下降。急診外科使用丙氨酰谷氨酰胺例數(shù)構(gòu)成比從干預(yù)前的15.14%下降至干預(yù)后的7.75%，排名從第1位下降至第5位。泌尿外科使用丙氨酰谷氨酰胺例數(shù)構(gòu)成比從干預(yù)前的9.42%下降至干預(yù)后的5.72%，排名從第4位下降至第7位。普外甲狀腺乳腺外科使用丙氨酰谷氨酰胺例數(shù)構(gòu)成比從干預(yù)前的6.76%下降至干預(yù)后的1.66%，干預(yù)后骨科未再使用丙氨酰谷氨酰胺，結(jié)果表明臨床藥師的干預(yù)在一定程度上是有效的。腫瘤科使用丙氨酰谷氨酰胺例數(shù)呈上升趨勢，從干預(yù)前的192例(構(gòu)成比12.48%)上升至干預(yù)后的263例(構(gòu)成比24.26%)，臨床藥師應(yīng)進一步針對腫瘤科使用丙氨酰谷氨酰胺得情況開展專項點評，分析其上升原因，促進腫瘤科丙氨酰谷氨酰胺的合理使用。各科室使用丙氨酰谷氨酰胺的分布情況見表2。

2.2干預(yù)前后丙氨酰谷氨酰胺使用合理情況2016年第1季度(干預(yù)前)，我院丙氨酰谷氨酰胺注射液和注射用丙氨酰谷氨酰胺的臨床使用合理率為62%，其中不合理使用的主要問題為：①選用丙氨酰谷氨酰胺適應(yīng)證不適宜，占總點評病歷的31%。具體表現(xiàn)在將丙氨酰谷氨酰胺用于甲狀腺或乳腺良性腫瘤切除術(shù)、腹股溝斜疝修補術(shù)、隱睪切除術(shù)等禁食時間短(1～2 d)的非重癥病人。②溶媒選用不適宜，占總點評病歷的10%，主要表現(xiàn)在選用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液為丙氨酰谷氨酰胺的溶媒，或溶媒劑量偏小，使丙氨酰谷氨酰胺的最終濃度>3.5%。③療程過長，占總點評病歷的6%，最長療程達62 d。

表1 丙氨酰谷氨酰胺臨床應(yīng)用合理性評價標準

表2 干預(yù)前后各科室使用丙氨酰谷氨酰胺的分布情況

經(jīng)過臨床藥師的3次干預(yù)后，2016年第4季度，兩藥臨床使用合理率上升至96%，其中選用丙氨酰谷氨酰胺不適宜的病歷占比降低至4%，溶媒不適宜和療程過長的問題未再出現(xiàn)。與干預(yù)前比較，丙氨酰谷氨酰胺的臨床使用合理率顯著上升,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

3 討論

3.1選藥適宜性丙氨酰谷氨酰胺的適應(yīng)證為：用于需要補充谷氨酰胺病人的腸外營養(yǎng)，包括處于分解代謝和高代謝狀況的病人，如燒傷、創(chuàng)傷、大手術(shù)、急慢性感染、骨髓移植、惡性腫瘤及其他處于應(yīng)激狀態(tài)的ICU病人。多個隨機對照研究表明：腹部大手術(shù)后，圍手術(shù)期添加谷氨酰胺的全腸外營養(yǎng)能明顯改善氮平衡，減少住院天數(shù)，降低危重病人的死亡率和住院費用，但應(yīng)用需要10 d或2周以上，普通病人或短期使用意義不大[5]。對于一些行普通手術(shù)如甲狀腺或乳腺良性腫瘤切除術(shù)、腹股溝斜疝修補術(shù)、隱睪切除術(shù)等的病人，禁食時間短，無明確營養(yǎng)風(fēng)險，圍手術(shù)期接受單純糖、電解質(zhì)輸液已經(jīng)足夠。對于這類病人使用腸外營養(yǎng)可能會導(dǎo)致感染和代謝并發(fā)癥的增加，并增加不必要的醫(yī)療費用[5]。

表3 干預(yù)前后丙氨酰谷氨酰胺臨床使用合理率

注：χ2值和P值均為各季度丙氨酰谷氨酰胺使用合理率與干預(yù)前(2016年第1季度) 丙氨酰谷氨酰胺使用合理率比較

此外，丙氨酰谷氨酰胺說明書中指出：“嚴重腎功能不全(肌酐清除率 < 25 mL/min)或嚴重肝功能不全的病人禁用”。腎臟是清除血內(nèi)谷氨酰胺二肽最重要的器官，大部分二肽被腎分解為丙氨酸和谷氨酰胺，再不斷釋放入血，被其他器官利用。腎臟再水解谷氨酰胺來合成氨，而氨與尿液中的H+結(jié)合并排出體外，在排泄含氮代謝廢物、維持機體酸堿平衡方面起主要作用。若存在嚴重腎功能不全，含氮代謝廢物排泄受阻，引發(fā)尿素氮和肌酐等非蛋白氮的進一步升高，有可能會出現(xiàn)氮質(zhì)血癥。同樣，肝臟組織一主要作用是水解谷氨酰胺，攝取氨合成尿素，若存在嚴重肝功能不全，尿素合成障礙，對氨的清除不足，易引起高氨血癥。

臨床藥師在干預(yù)過程中，積極與相應(yīng)臨床科室主任及醫(yī)師溝通，提醒選擇合適的適應(yīng)證并注意檢測肝腎功能。為規(guī)范丙氨酰谷氨酰胺的臨床使用，降低醫(yī)療費用，減輕病人經(jīng)濟負擔(dān)，促進合理用藥做出了一定的貢獻。

3.2用法用量準確性近年來，好多學(xué)者研究了丙氨酰谷氨酰胺與其他溶液配伍的穩(wěn)定性，如朱鴻明等[6]考察了丙氨酰谷氨酰胺注射液與5%葡萄糖注射液配伍的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示，丙氨酰谷氨酰胺注射液與5%葡萄糖注射液配伍后24 h內(nèi)穩(wěn)定，可安全地配伍使用。陳邦銀等[7]也做了對丙氨酰谷氨酰胺與葡萄糖或氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性的考察，結(jié)果表明丙氨酰谷氨酰胺與5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液在24 h內(nèi)配伍穩(wěn)定。然而，丙氨酰谷氨酰胺與5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液雖不存在配伍禁忌，但由于丙氨酰谷氨酰胺僅含兩種氨基酸，對于蛋白質(zhì)的合成是不足的[8]，與其他氨基酸組合使用，才能更好地發(fā)揮效果，并可以利用配伍的氨基酸改善代謝，促進正氮平衡，補充的谷氨酰胺則無法轉(zhuǎn)化為其他氨基酸形式，而是沿著期望的代謝途徑發(fā)揮腸道保護作用。因此說明書中明確指出丙氨酰谷氨酰胺應(yīng)溶解于含有氨基酸的溶液一起輸注。

丙氨酰谷氨酰胺的滲透壓較大，遠遠高于人體血漿滲透壓。丙氨酰谷氨酰胺與足量溶媒配伍后，可有效降低注射液滲透壓，以利于減少對血管的刺激，從而保護血管內(nèi)皮細胞[9]。丙氨酰谷氨酰胺藥品說明書中也強調(diào)混合液中丙氨酰谷氨酰胺的最大濃度不應(yīng)超過3.5%。

2016年第1季度(干預(yù)前)，使用丙氨酰谷氨酰胺的病歷中有8%的病歷選用0.9%氯化鈉注射液或5%、10%葡萄糖注射液作為溶媒，2%的病歷中丙氨酰谷氨酰胺的最大濃度超3.5%。經(jīng)過臨床藥師的3次干預(yù)后，2016年第4季度(第3次干預(yù)后)，我院使用丙氨酰谷氨酰胺的病歷用法用量合理率達100%。

3.3療程合理性長期過量應(yīng)用丙氨酰谷氨酰胺可促進組織中谷氨酰胺氧化，增加谷氨酸及代謝產(chǎn)物氨的產(chǎn)量，對器官活動有不利影響，并可引起腸黏膜萎縮，通透性增高等，導(dǎo)致腸道免疫功能障礙，引起細菌移位，腸源性敗血癥等[10]。丙氨酰谷氨酰胺藥品說明書規(guī)定“本品連續(xù)使用時間不應(yīng)超過3周”。2016年第1季度(干預(yù)前)，我院使用丙氨酰谷氨酰胺的病歷中，6%的病歷丙氨酰谷氨酰胺的療程超21 d，最長達62 d；94%的丙氨酰谷氨酰胺的療程在21 d以內(nèi)，其中有29%的病歷療程為1～2 d，多為禁食時間短的非重癥病人所用，使用意義不大。經(jīng)過臨床藥師的3次干預(yù)后，2016年第4季度(第3次干預(yù)后)，我院使用丙氨酰谷氨酰胺的病歷療程合理率達100%。

綜上，臨床藥師通過開展針對丙氨酰谷氨酰胺的專項點評工作，發(fā)現(xiàn)我院臨床使用丙氨酰谷氨酰胺存在的主要問題為：應(yīng)用丙氨酰谷氨酰胺適應(yīng)證不適宜、溶媒選用不適宜、療程過長等。同時針對相應(yīng)問題進行持續(xù)性的干預(yù)，取得了較明顯的效果。但臨床藥師的工作在某些方面還有待加強，建議臨床藥師深入臨床，依據(jù)病人病情，協(xié)助臨床醫(yī)師共同制定合理的營養(yǎng)治療方案，確保臨床營養(yǎng)治療合理有效，避免臨床營養(yǎng)藥物的濫用。