陳玥，柴棟，劉磊

(中國人民解放軍總醫(yī)院1.臨床藥學中心；2.神經(jīng)外科，北京 100853)

藥物熱是臨床常見藥源性疾病，與其他疾病所致發(fā)熱難以鑒別，常被誤認為原發(fā)疾病未得到有效控制而加大藥物劑量、聯(lián)合用藥、延長藥物療程等，致使患者發(fā)熱加重或引發(fā)新的不良反應[1]?？垢腥舅幬锸菍е滤幬餆嶙畛Ｒ姷乃幬颷2]。筆者介紹1例藥物熱的診斷、鑒別診斷，以及臨床藥師參與調(diào)整藥物治療方案及取得的效果，現(xiàn)報道如下。

1 病例簡介

患者，女，44歲，身高1.62 m，體質(zhì)量56 kg。因膠質(zhì)瘤術(shù)后切口愈合不良入院。主訴：2個月前于我院行右額葉復發(fā)膠質(zhì)瘤切除術(shù)，術(shù)中使用人工硬膜做水密縫合，塑型鈦板修補缺損，切口愈合出院。后因操作部位皮瓣下積液，伴發(fā)熱，體溫最高39.2 ℃，當?shù)蒯t(yī)院給予拉氧頭孢后有所好轉(zhuǎn)，但仍間斷發(fā)熱。10 d前患者發(fā)現(xiàn)頭部手術(shù)切口有清亮分泌物流出，再次入我院治療。其他既往史、過敏史、家族史無特殊。入院后完善檢查，腦脊液生化、腦脊液常規(guī)未見異常，體溫正常，炎癥指標正常，完善術(shù)前準備后行“顱骨鈦板取出+硬膜修補術(shù)”。

2 抗感染藥物治療經(jīng)過

患者圍手術(shù)期預防給予注射用頭孢呋辛，手術(shù)順利，術(shù)中情況穩(wěn)定，術(shù)后1～4 d間斷發(fā)熱，最高38.9 ℃，-術(shù)中取局部膿液培養(yǎng)，報告顯示“短小芽孢桿菌”(藥敏結(jié)果顯示為敏感格蘭陽性桿菌，對常用藥物無耐藥)，遂調(diào)整抗菌藥物為萬古霉素+頭孢哌酮鈉舒巴坦，后體溫下降。術(shù)后9 d腰椎穿刺，腦脊液生化、腦脊液常規(guī)檢查顯示仍有顱內(nèi)感染可能(表1)，再次調(diào)整抗菌藥物為萬古霉素+美羅培南，患者體溫在約37 ℃波動。手術(shù)后14～18 d，患者再次發(fā)熱，最高39.2 ℃，醫(yī)師調(diào)整抗菌藥物為萬古霉素+美羅培南+氟康唑+甲硝唑，體溫無下降，患者訴雙膝疼痛。術(shù)后18 d，臨床藥師介入，提示醫(yī)師，患者發(fā)熱可能為抗菌藥物所致發(fā)熱，停用所有抗菌藥物。術(shù)后19 d，患者體溫正常，臨床醫(yī)師認為當時系流行性感冒(流感)高發(fā)季節(jié)，且該患者所在病區(qū)有流感患者，當日夜間加用奧司他韋。術(shù)后20～21 d，患者再次發(fā)熱，最高39 ℃，第21天出現(xiàn)胸、腹、手臂、腿部大面積皮疹，白細胞明顯降低，當日兩次檢查血常規(guī)：白細胞計數(shù)(0.50～0.81)×109·L-1(↓)、中性粒細胞比例0.21～0.328(↓)、血紅蛋白95 g·L-1(↓)、血小板計數(shù)107×109·L-1，血IgE 24 600 U·mL-1(↑)、血β2微球蛋白43.1 mg·mL-1(↑)；立即停藥，給予升白細胞治療(粒細胞集落刺激因子300 μg·d-1)。術(shù)后22～23 d，患者體溫正常，白細胞正常，停用升白細胞藥物，皮疹未消退，給予氯雷他定片，患者皮疹減輕，體溫正常出院。

患者腰椎穿刺腦脊液檢查結(jié)果見表1，抗感染治療藥物列表見表2，術(shù)后體溫、血白細胞計數(shù)見表3。

3 用藥分析

3.1患者3次發(fā)熱情況分析 該患者術(shù)后3次發(fā)熱，分別為術(shù)后1～4 d，14～18 d，20～21 d。根據(jù)用藥經(jīng)過和癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果，考慮分別為手術(shù)后吸收熱[3]和(或)合并感染、萬古霉素所致藥物熱、奧司他韋所致藥物超敏反應。

表1 腦脊液生化與腦脊液常規(guī)檢查結(jié)果

表2 患者抗感染治療藥物

表3 治療過程體溫及血白細胞計數(shù)變化情況

該患者術(shù)前創(chuàng)口愈合不良，且有顱內(nèi)植入物，術(shù)中膿液檢出病原菌，因此臨床醫(yī)師認為吸收熱混合感染可能性高，選用萬古霉素聯(lián)合第3代頭孢菌素酶抑制劑復合制劑治療[4]。短小芽孢桿菌為革蘭陽性菌，非臨床常見的顱內(nèi)感染、手術(shù)切口感染致病菌[5]，治療初期未及時留取腦脊液標本進行生化、常規(guī)檢查，感染或標本污染并不明確，且該菌藥敏試驗結(jié)果顯示對常用藥物均敏感，已被之前使用的抗菌藥物覆蓋，據(jù)該結(jié)果選用抗菌藥物有過度治療的可能。術(shù)后第9天，患者體溫、外周血炎癥指標正常，體格檢查無顱內(nèi)感染病理征引出，但腦脊液生化、腦脊液常規(guī)檢查結(jié)果無法排除顱內(nèi)感染可能，臨床醫(yī)師根據(jù)實驗室指標使用萬古霉素聯(lián)合美羅培南。術(shù)后14 d，患者再次發(fā)熱，此時白細胞接近正常值下限，其他炎癥指標正常，臨床醫(yī)師認為抗感染治療仍有未覆蓋的病原菌，經(jīng)驗性加用甲硝唑、氟康唑覆蓋厭氧菌和真菌，并于術(shù)后18 d請臨床藥師會診。臨床藥師分析：①患者腦脊液生化、腦脊液常規(guī)結(jié)果略有異常，與顱內(nèi)曾有植入物及未清除的人工硬膜、手術(shù)干擾等有關(guān)，腦脊液培養(yǎng)持續(xù)陰性且體溫一直正常，未有明確腦膜刺激征，顱內(nèi)感染可能性??；②經(jīng)顱腦CT、肺部CT、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿常規(guī)、尿培養(yǎng)、真菌G試驗、GM試驗等影像學和實驗室檢查，基本排除患者存在肺部、尿路或血流感染，真菌感染證據(jù)不足，體檢未發(fā)現(xiàn)體表局部感染；紅細胞沉降率、免疫、類風濕因子檢驗未見異常，基本排除風濕免疫病[6]；腫瘤導致發(fā)熱的證據(jù)不足[7]，患者目前除抗感染和營養(yǎng)支持治療外，未使用其他藥物，因此高度懷疑為抗菌藥物所致藥物熱，尤其是萬古霉素?；颊吒腥咀C據(jù)不足，建議停用所有抗菌藥物，密切觀察。停用所有藥物后，患者術(shù)后第19天(停藥次日)未發(fā)熱，當日夜間醫(yī)師加用奧司他韋。術(shù)后第20～21天，患者再次發(fā)熱，且伴有皮疹，白細胞、中性粒細胞嚴重降低，血IgE及β2微球蛋白升高，高度懷疑為奧司他韋所致藥物超敏反應。臨床藥師建議立即停藥，對癥治療，患者迅速好轉(zhuǎn)，未產(chǎn)生嚴重后果。

3.2抗感染藥物所致藥物熱 藥物熱是指藥物治療疾病過程中所致發(fā)熱。各類藥物均可引起藥物熱，最好的治療方法是停用可疑藥物，補液，促進藥物排泄和退熱，不建議使用退熱藥物[8]。藥物熱是臨床常見藥源性疾病，與其他疾病所致發(fā)熱難以鑒別，常被誤認為是原發(fā)疾病未被有效控制而加大藥物劑量、聯(lián)合用藥、延長藥物療程等，進一步加重發(fā)熱或引發(fā)新的不良反應?？垢腥舅幬锸菍е掳l(fā)熱最常見的藥物。該例患者即在發(fā)生藥物熱時被誤判為抗感染藥物覆蓋面不夠廣，加用其他抗菌藥物。

抗菌藥物所致發(fā)熱，多伴有畏寒、頭痛、皮疹、關(guān)節(jié)酸痛[9]，通常還伴有嗜酸粒細胞絕對值升高，白細胞降低，血小板降低，血清總IgE升高，其中以嗜酸粒細胞絕對值升高和血清總IgE值升高最常見。該類不良反應多數(shù)在給予抗菌藥物7～13 d后出現(xiàn)，有抗菌藥物所致藥物熱史者，可在用藥后10 min～2 h出現(xiàn)，熱型可為弛張熱或稽留熱[10]。該患者曾出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛，后期出現(xiàn)皮疹、白細胞降低、IgE升高，未檢測嗜酸粒細胞絕對值?；颊咝g(shù)后14～22 d體溫情況見表4，可見14～18 d出現(xiàn)明顯弛張熱，且每天近似同一時間發(fā)熱(22：00)，可能與患者每日21：00開始使用第二劑萬古霉素相關(guān)。該患者使用多種抗菌藥物，判斷導致第一次發(fā)熱的藥物為萬古霉素的主要理由如下：①萬古霉素使用10 d出現(xiàn)藥物熱，與既往文獻報道一致；②患者后期出現(xiàn)皮疹，白細胞降低，是萬古霉素藥物熱常伴發(fā)的情況。雖然無法排除另一可疑藥物奧司他韋的可能，但患者在使用奧司他韋之前已有白細胞下降趨勢，由于未及時監(jiān)測血常規(guī)而無法區(qū)分責任藥物。③發(fā)熱時間與萬古霉素給藥時間相關(guān)。④雖然患者使用萬古霉素時每次滴速、溶媒均符合要求，但療程較長，而頭孢哌酮鈉舒巴坦、美羅培南等雖然也可能引起藥物熱，但療程較短、發(fā)生可能性較小，萬古霉素為該不良反應第一懷疑藥物。⑤停藥后立刻好轉(zhuǎn)，符合藥物熱特點。

表4患者術(shù)后14～22d每日體溫

℃

奧司他韋用于成人和≥1歲兒童甲型和乙型流感的治療和預防，應在首次出現(xiàn)癥狀48 h內(nèi)使用[11]。由于當年流感疫情嚴重，臨床有濫用現(xiàn)象，該患者無流感癥狀，亦未進行任何實驗室和影像學檢查，屬于無指征用藥。該藥嚴重不良反應在國內(nèi)報道較少，但在亞洲人群中嚴重的不良反應包括精神病(自殺傾向)、胃腸炎、高熱、重癥藥疹等[12]。該患者在使用奧司他韋第2天出現(xiàn)高熱、白細胞降低、繼發(fā)全身大面積皮疹等，雖無法完全排除萬古霉素致發(fā)熱的持續(xù)反應，但20～21 d患者發(fā)熱規(guī)律與之前不同，仍高度懷疑是奧司他韋所致超敏反應。超敏反應是機體與抗原性物質(zhì)在一定條件下相互作用，產(chǎn)生致敏淋巴細胞或特異性抗體，如與再次進入的抗原結(jié)合，導致機體生理功能紊亂和組織損害的免疫病理反應，嚴重者可引發(fā)超敏反應綜合征，造成臟器損害[13]。藥物熱也可能由超敏反應所致[14]。因此可認為患者在治療過程中短期內(nèi)對不同藥物出現(xiàn)兩次超敏反應，可能與患者個體因素有關(guān)，也可能與患者當時免疫系統(tǒng)處于高度敏感狀態(tài)有關(guān)，提示對于近期曾出現(xiàn)藥物熱的患者，再次使用其他藥物時也應高度警惕[15]。

3.3藥學監(jiān)護在抗感染治療中的意義 不規(guī)范用藥是抗感染藥物致發(fā)熱高發(fā)的影響因素，臨床不合理使用抗感染藥物常見，如品種選擇、用法用量、不合理聯(lián)用或更換、療程過長等，所以應對抗感染藥物應用的各環(huán)節(jié)進行規(guī)范管理[16]。促進抗感染藥物合理應用是臨床藥師的重要工作內(nèi)容。該患者治療中存在抗感染藥物不合理應用問題，如初始治療可能存在過度治療、無理由升級抗菌藥物、盲目聯(lián)用多種藥物(如美羅培南可覆蓋甲硝唑抗菌譜，一般情況無需聯(lián)用)、治療中對炎癥指標監(jiān)測不及時(如14～21 d無血常規(guī)監(jiān)測)、無指征使用抗真菌藥物和抗病毒藥物等。臨床藥師應深入臨床，從抗感染治療方案的制訂、調(diào)整、全程用藥監(jiān)護和用藥教育等方面著手，提高治療有效性和安全性[17]。

神經(jīng)系統(tǒng)感染為重癥，且由于存在血腦屏障，多數(shù)藥物透過率低，故神經(jīng)外科抗感染藥物經(jīng)驗治療建議藥物均為管理等級較高、抗菌譜廣、抗菌作用強的藥物，如萬古霉素、第3和第4代頭孢菌素、碳青霉烯類等，且用藥時間一般較長[18]。臨床醫(yī)師在藥物治療中往往更多關(guān)注藥物藥理作用和療效，對藥品不良反應了解較少，臨床藥師可在藥物合理應用及不良反應防范和識別方面給予補充。該患者雖前期治療存在一定問題，并出現(xiàn)兩次藥物熱，但后期臨床藥師干預，未造成嚴重后果。提示臨床藥師積極參與臨床工作，可以協(xié)助解決合理用藥問題，保障患者用藥安全有效。