馬 敬

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 產(chǎn)科，云南 昆明 650032）

子癇前期（Preeclampsia,PE） 是妊娠期高血壓疾病中一類嚴(yán)重危害母兒健康的高血壓疾病，包括輕度子癇前期和重度子癇前期，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床缺少有效的早期發(fā)現(xiàn)和篩查的方法。孕早期篩查是孕期檢查中較為重要的環(huán)節(jié)，尋找價(jià)值較高的相關(guān)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測PE，將為預(yù)防和干預(yù)PE的發(fā)生提供參考[1]。本研究在妊娠早期收集孕產(chǎn)婦病例資料、體格檢查和血清生化指標(biāo)，并進(jìn)行聯(lián)合分析，提出預(yù)測和篩查子癇前期的方法。

對象與方法

一、一般資料 選取2013年1月-2015年12月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科行產(chǎn)前檢查并在本院分娩的孕產(chǎn)婦，隨訪至產(chǎn)后3月。孕產(chǎn)婦在首次產(chǎn)檢時(shí)（11-13+6孕周） 納入本次研究，屬回顧性隊(duì)列研究。在符合納入研究標(biāo)準(zhǔn)的925人中，118人發(fā)生子癇前期，其中73人發(fā)生輕度子癇前期，45人發(fā)生重度子癇前期。排除標(biāo)準(zhǔn)：多胎妊娠、胎兒嚴(yán)重缺陷/非整倍體引產(chǎn)；＜24孕周胎死/流產(chǎn)或因社會因素終止妊娠。選取同期住院無任何合并癥和并發(fā)癥孕產(chǎn)婦807名為正常對照組。

二、研究方法 在孕產(chǎn)婦首診（孕14周以前）行基本資料和病史采集：姓名、年齡、種族、受教育年數(shù)、孕產(chǎn)次數(shù)、末次月經(jīng)、孕齡、此次妊娠受孕方式、產(chǎn)科病史、既往內(nèi)外科疾病病史、有無妊娠合并癥或者并發(fā)癥、藥物使用（抗高血壓藥、阿司匹林、類固醇、胰島素等）、家族史（糖尿病、心血管疾病、妊娠期高血壓疾病、遺傳病等） 等。孕14周前產(chǎn)科首診時(shí)進(jìn)行體格測量：體重（Kg）、身高（cm）、血壓（左右上臂，2次，休息坐位平靜狀態(tài)下，間隔4h以上）。計(jì)算體重指數(shù)（body mass index,BMI）=體重（kg）/身高(m)2，平均動脈壓（mean arterial pressure,MAP） =舒張壓+（收縮壓-舒張壓） /3。11-13+6孕周OSCAR篩查血清采集，分別檢測β-人絨毛促性腺激素（free beta human chorionic gonadotropin，β-hCG） 濃度（化學(xué)免疫發(fā)光法檢測，IU/L）、PAPP-A濃度（化學(xué)免疫發(fā)光法檢測，IU/L）和InhA濃度（化學(xué)免疫發(fā)光法檢測，pg/ml）。檢測值轉(zhuǎn)化為中位倍數(shù)值（MoMs）并通過孕期和母體因素進(jìn)行校正[2]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 的形式表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%） 表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素logistic回歸模型探究指標(biāo)與PE的相關(guān)性；采用ROC曲線評價(jià)預(yù)測效能，并計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC）及其95%置信區(qū)間（CI）、標(biāo)準(zhǔn)誤和P值；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、子癇前期和正常對照組的病例特點(diǎn)

見表1，正常組、mPET和sPET組平均年齡分別為 （30.07±4.24） 歲、 （31.22±4.79） 歲和（30.62±5.66）歲，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但高齡產(chǎn)婦比例分別為：14.6%、27.7%和22.6%，2組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。初產(chǎn)婦比例在各組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。mPET和sPET組的平均受教育年限均＜正常對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。mPET和sPET組中有糖尿病病史者比例＞正常組，分別為4.4%、4.7%和1.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。mPET組中免疫病史比例0.6%，＞正常組和sPET組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。mPET和sPET組中既往有PE病史者比例均＞正常組，分別為2.4%、4.0%和0.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。mPET和sPET組中孕婦母親有高血壓病史者比例均＞正常組，分別為14.2%、14.8%和8.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。母親DM病史比例在各組間無差異。正常組、mPET和sPET組BMI分別為（21.42±2.95） kg/m2、 （23.67±3.85） kg/m2和 （23.28±3.87）kg/m2，病例組均＞正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正常組、mPET和sPET組MAP分別為（81.23±7.94）mmHg、（90.38±7.59）mmHg和 （89.73 ±9.3）mmHg，病例組均＞正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、子癇前期和正常對照組的血請生化指標(biāo)

11-13+6孕周OSCAR篩查檢測β-hCG、PAPP-A和InhA濃度見表2。正常組、mPET和sPET組血清β-hCG MoM病例組與正常組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。正常組、mPET和sPET組PAPP-A MoM分別為1.16±0.58、0.833±0.39和0.804±0.79，病例組均＜正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正常組、mPET和sPET組InhA MoM分別為1.0039±0.99、1.3274±0.83和1.9576±1.02，病例組均＞正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測子癇前期

對輕度子癇前期的預(yù)測如圖1：log-odds of mPE=-10.036+2.945(if HBP史)+1.234(if既往PE史)+0.257(BMI)+0.53(MAP)-1.714(per unit of log PAPP-A MoM)+2.012(per unit of log InhA MoM)。預(yù)測模型做ROC曲線下面積為0.874，95%可信區(qū)間0.826-0.922,P=0.025，靈敏度83.8%，特異度77.0%。

對重度子癇前期的預(yù)測如圖2：log-odds of sPE=-8.436+1.134(if初產(chǎn)婦)+2.006(if HBP史)+0.206(BMI)+0.089(MAP)-2.2(per unit of log PAPP-A MoM)+2.228(per unit of log InhA MoM)。預(yù)測模型做ROC曲線下面積為0.889，95%可信區(qū)間0.843-0.935,P=0.023，靈敏度84.7%，特異度80.0%。

表1 子癇前期的病例特點(diǎn)

表2 子癇前期的血清生化指標(biāo)

討 論

妊娠期高血壓疾病是妊娠期導(dǎo)致母兒不良預(yù)后的重要疾病，其中子癇前期的影響尤為嚴(yán)重。子癇前期可能存在2種類型，即胎盤型子癇前期和母源型子癇前期。胎盤型子癇前期可能主要由胎盤發(fā)育不良和子宮-胎盤灌注不足引起，多表現(xiàn)為發(fā)病時(shí)間早和嚴(yán)重的FGR等[3,4]。目前臨床上有關(guān)子癇前期的預(yù)測研究主要圍繞血管內(nèi)皮功能紊亂及滋養(yǎng)細(xì)胞淺著床的機(jī)制而展開[5,6]。Azizieh[7]等的研究表明，在子癇前期孕婦中由于炎癥反應(yīng)及胎盤異常所引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞激活，會導(dǎo)致多種血清標(biāo)志物的水平發(fā)生改變，其中有些標(biāo)志物水平的變化甚至要早于臨床癥狀的出現(xiàn)。子癇前期的高度異質(zhì)性給疾病的篩查和診治帶來障礙，也使其機(jī)制研究面臨結(jié)果重復(fù)性差、理論多元化的困境。對于這樣一種本質(zhì)上是綜合征的復(fù)雜性疾病，需要利用規(guī)范的大型資源庫數(shù)據(jù)，以“大數(shù)據(jù)”的思路進(jìn)行其臨床特征的細(xì)致分析，探尋客觀而準(zhǔn)確的臨床分型方案。這對于疾病的分型預(yù)測、診斷、干預(yù)以及分子機(jī)制的闡明都是至關(guān)重要的前提。

圖1 聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測mPET的ROC曲線

圖2 聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測sPET的ROC曲線

PAPP-A時(shí)近年來發(fā)現(xiàn)的與妊娠期高血壓疾病，尤其是子癇前期發(fā)病密切相關(guān)的血清標(biāo)志物之一，是由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞層和蛻膜產(chǎn)生的一種大分子糖蛋白。目前國外已有將PAPP-A在臨床上作為早孕期子癇前期預(yù)測的指標(biāo)之一，許多研究提示PAPP-A在臨床上可作為反映胎盤功能的一項(xiàng)參數(shù)指標(biāo)，PAPP-A水平降低，導(dǎo)致IGF結(jié)合受體與IGF結(jié)合不足而引起胎盤發(fā)育不良和滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤不足，而胎盤發(fā)育不良和滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤不足是子癇前期發(fā)病的重要機(jī)制之一[8]。本研究中PET組PAPP-A低于對照組，這與其他研究結(jié)論一致[9,10]。PAPP-A水平在Logistic回歸分析中也作為考慮因素被納入預(yù)測公式，其對子癇前期的聯(lián)合篩查有重要意義。另外，在重度子癇前期孕婦中血清PAPP-A水平要低于輕度子癇前期孕婦，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明PAPP-A不僅可作為預(yù)測子癇前期的發(fā)病指標(biāo)，還可反映疾病的嚴(yán)重程度。

在妊娠期間，InhA由胎盤中的合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成和分泌，能夠調(diào)節(jié)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的分化和浸潤功能。有學(xué)者認(rèn)為它與子癇前期的發(fā)病有關(guān)[11,12]。本研究顯示子癇前期組孕婦血清InhA濃度均明顯高于正常妊娠組，說明子癇前期組孕婦胎盤激素的合成和分泌可能處于失平衡狀態(tài)，高濃度血清InhA可能是滋養(yǎng)細(xì)胞過度增生的結(jié)果；反過來，其又可影響母體血管調(diào)節(jié)能力，造成胎盤血供減少，進(jìn)一步加重胎盤缺血和代謝障礙。本研究支持這一理論。因此，認(rèn)為InhA是子癇前期發(fā)生的重要預(yù)測因子，對子癇前期的預(yù)測具有一定意義。

目前，國內(nèi)外已將對妊娠期高血壓疾病的早期預(yù)測作為一項(xiàng)重要的研究內(nèi)容和挑戰(zhàn)，各種報(bào)道層出不窮，但如何提高預(yù)測的敏感性和特異度，同時(shí)具有良好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)，能像唐氏篩查一樣，建立一種較為簡便經(jīng)濟(jì)的，而又有較高敏感性的特異性的綜合篩查方案，是產(chǎn)科醫(yī)生們所希望的。在本研究中通過分析得出了對子癇前期的Logistic回歸分析預(yù)測公式，對輕度和重度子癇前期的預(yù)測ROC曲線下面積分別達(dá)到0.874和0.889，已經(jīng)具有一定意義的預(yù)測性，對進(jìn)行及早和有效的子癇前期疾病預(yù)防以及有效干預(yù)及產(chǎn)前保健提供了良好的理論依據(jù)。