劉琛，曹嚴(yán)嚴(yán)，陳宇

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院超聲科，北京1000210

腎癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。靶向治療目前是轉(zhuǎn)移性腎癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）的主要治療方法，該方法利用腎癌組織與正常組織在某些基因、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等分子生物學(xué)上的差異，通過靶向藥物作用于特定的靶點(diǎn)、信號通路，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用，在治療過程中會出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，其中甲狀腺功能減退是常見并發(fā)癥。本文圍繞治療mRCC的靶向藥物的作用機(jī)制、靶向藥物對甲狀腺功能的影響、超聲對甲狀腺形態(tài)和功能的檢測價(jià)值作一綜述。

1 腎癌發(fā)生的分子機(jī)制

研究表明，導(dǎo)致遺傳性腎癌的根本原因是Von Hippel-Lindau（VHL）基因失活，包括突變、甲基化及雜合性丟失[1]。VHL基因表達(dá)腫瘤抑制蛋白VHL（Von Hippel-Lindau tumor suppressor protein，pVHL），調(diào)節(jié)生長因子的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，在正常氧條件下參與缺氧誘導(dǎo)因子亞單位（hypoxia-inducible factor α，HIFα）的降解。當(dāng)VHL基因失活，HIFα降解減少時(shí)，其下游基因過表達(dá)，同時(shí)激活磷脂酰肌醇 3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）信號通路[2]，生成大量的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）等，促進(jìn)腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞增殖[3]。

研究發(fā)現(xiàn)，小分子單鏈RNA——微小RNA（microRNA，miRNA）在各種疾病中的表達(dá)不同[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，mRCC患者中可檢測到明顯高表達(dá)的miRNA-942，其可激活miRNA-942/基質(zhì)金屬蛋白酶9/VEGF軸活性，產(chǎn)生拮抗酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的作用[6-8]。

2 治療mRCC的靶向藥物分類及作用機(jī)制

2.1 TKI類藥物

2.1.1 舒尼替尼（Sunitinib） 主要作用靶點(diǎn)是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（platele derived growth factor receptor，PDGFR）、FLT3、C-Kit等[9]。自2007年起，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）腎癌診療指南就以Ⅰ類證據(jù)推薦Sunitinib作為轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的一線治療藥物。

2.1.2 索拉非尼（Sorafenib） 其與Sunitinib相似，也是一種多靶點(diǎn)的TKI，不僅能夠抑制與腫瘤血管生成相關(guān)的VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、FLT3、C-Kit等多種受體的酪氨酸激酶活性，還能夠通過阻斷因Ras基因突變所激活的RAF/MEK/ERK信號通路，從而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[10]。NCCN推薦其作為mRCC的二線治療藥物。

2.1.3 帕唑帕尼（Pazopanib）Pazopanib是一種口服的多靶點(diǎn)TKI，主要抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRA、PDGFRB和C-Kit[11-12]。2009年10月美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）正式批準(zhǔn)Pazopanib成為mRCC的一線治療藥物。

2.1.4 阿西替尼（Axitinib）Axitinib是強(qiáng)效的高選擇性TKI，具有較強(qiáng)的VEGF通路抑制作用。其作用機(jī)制是阻斷VEGFR介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞在細(xì)胞外基質(zhì)蛋白上的黏附和遷移，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。同時(shí)其在VEGFR有效的濃度下，可以快速抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶、AKT和ERK1/2的磷酸化[13]。2012年美國FDA批準(zhǔn)其作為mRCC的二線治療藥物。

2.2 MTOR抑制劑類藥物

PI3K/AKT/MTOR信號通路的作用主要是維持細(xì)胞增殖活化，使MTOR磷酸化并激活p70S6激酶，促使缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）等特定蛋白質(zhì)的翻譯，MTOR抑制劑首先與FK506結(jié)合蛋白形成復(fù)合物，然后與MTOR結(jié)合后抑制其活化，使細(xì)胞周期停滯在G1期，從而阻止腫瘤細(xì)胞的異常增殖[12]。NCCN以Ⅰ類證據(jù)推薦依維莫司（Everolimus）作為mRCC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物。

2.3 VEGF抑制劑

貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種重組人源化IgG1型VEGFR單克隆抗體，通過與VEGFR結(jié)合，抑制VEGF的生物學(xué)活性，減少腫瘤新生血管形成，進(jìn)而抑制腫瘤生長[11,13-14]。美國FDA批準(zhǔn)Bevacizumab聯(lián)合干擾素-α（interferon-α，IFN-α）作為mRCC的一線治療方案。

3 治療mRCC的靶向藥物對甲狀腺形態(tài)及功能的影響

正常甲狀腺濾泡細(xì)胞表達(dá)VEGF和VEGFR相關(guān)的mRNA，調(diào)控腺體內(nèi)血管生成[14]。例如，在Graves病患者中可以檢測到VEGF mRNA水平明顯增加[15]。

Bogazzi等[16]研究表明，在上述靶向藥物的用藥過程中，影響甲狀腺功能的主要是以Sunitinib為主的TKI，36%～71%的患者在使用TKI的過程中會不同程度地出現(xiàn)甲狀腺功能減退及腺體體積萎縮。甲狀腺功能減退的發(fā)生機(jī)制目前尚存爭議，有學(xué)者認(rèn)為，甲狀腺功能減退的早期階段首先表現(xiàn)為一過性甲狀腺功能亢進(jìn)，進(jìn)而發(fā)展為甲狀腺功能減退，其一過性甲狀腺功能亢進(jìn)主要是由于藥物原因造成的甲狀腺濾泡細(xì)胞損傷并釋放有功能的甲狀腺素入血導(dǎo)致的，其機(jī)制與破壞性甲狀腺炎（destructive thyroiditis）類似，早期甲狀腺功能在停藥之后有可能恢復(fù)正常，但隨著用藥時(shí)間的延長，治療mRCC的靶向藥物在拮抗VEGFR的同時(shí)，也進(jìn)一步破壞了甲狀腺內(nèi)毛細(xì)血管網(wǎng)的完整性，甲狀腺會出現(xiàn)不同程度的缺血、壞死，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺功能減退、腺體萎縮[17-19]。研究認(rèn)為，服用治療mRCC靶向藥物的患者發(fā)生甲狀腺功能減退的時(shí)間在服藥后的1～5個(gè)月[19-22]。

4 超聲對甲狀腺和功能的檢測價(jià)值

4.1 功能正常甲狀腺的超聲圖像特征

正常甲狀腺包膜為一薄而規(guī)則的高回聲帶，實(shí)質(zhì)為分布均勻的細(xì)而密集的中等回聲。彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）特征為腺體內(nèi)彌漫性分布較為豐富的點(diǎn)狀、條狀血流信號。甲狀腺上動脈（superior thyroid artery，STA）正常流速的收縮期峰值血流速度（peak systolic velocity，PSV）為30～50 cm/s[23]。

4.2 功能異常甲狀腺的超聲圖像特征

根據(jù)甲狀腺功能的異常情況，可分為甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退。甲狀腺功能亢進(jìn)的病因以Grave病最為常見[23-25]，二維超聲表現(xiàn)為甲狀腺呈對稱性、均勻性腫大，未經(jīng)治療者腺體回聲明顯減低不均，反復(fù)發(fā)作、病程較長者腺體呈等或略強(qiáng)回聲，但腺體內(nèi)不見細(xì)線樣強(qiáng)回聲，腺體彈性好[23,26]。CDFI特征：整個(gè)腺體內(nèi)布滿搏動性的彩色血流信號，密集如一片火的海洋，即“火海征”，STA-PSV明顯升高，往往大于100 cm/s[26]。橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是引起碘充足地區(qū)甲狀腺功能減退最常見的病因[27]，二維超聲圖像顯示甲狀腺側(cè)葉前后徑及峽部增大，HT合并亞臨床甲狀腺功能減退的超聲聲像圖以彌漫網(wǎng)格型密集分布為主，腺體后方可見花邊樣分葉，HT合并臨床型甲狀腺功能減退以甲狀腺彌漫回聲減低、間有細(xì)線狀高回聲為主，后期整個(gè)甲狀腺形態(tài)萎縮[27]。HT的CDFI特征：均不同程度地較正常甲狀腺豐富，但不能反映甲狀腺功能的改變，在HT病程后期，血流信號明顯減少可提示疾病的發(fā)展程度[27]。Schulz等[20]認(rèn)為，未經(jīng)治療的HT患者的甲狀腺腺體血流一般是增加的，主要是由于腺泡破壞、腺體增生及血管新生引起，而長期慢性病變使間質(zhì)彌漫性纖維化，血管部分被破壞，超聲表現(xiàn)為輕微增加的血流信號。HT患者的STA-PSV介于甲狀腺功能亢進(jìn)患者及甲狀腺功能正常人群之間，至疾病后期，大部分甲狀腺組織纖維化更加嚴(yán)重，腺體內(nèi)血流信號逐漸減少，PSV值亦呈下降趨勢[21,27]。

4.3 使用治療mRCC靶向藥物患者的甲狀腺超聲圖像特征

使用治療mRCC靶向藥物的患者甲狀腺二維超聲圖像表現(xiàn)為腺體隨著用藥時(shí)間的增加而逐漸萎縮，部分患者在停藥之后腺體體積恢復(fù)正常[28-29]。CDFI特征：由于靶向藥物拮抗VEGFR，引起甲狀腺內(nèi)血管網(wǎng)破壞，甲狀腺內(nèi)血流信號稀疏。STAPSV在用藥早期明顯下降，停藥之后回升甚至超過用藥之前的STA-PSV，但甲狀腺腺體被嚴(yán)重破壞后，STA-PSV則停留在較低水平[30-31]。

Makita等[18]研究指出，服用Sunitinib的患者在服藥期間甲狀腺體積萎縮，腺體內(nèi)血流信號明顯減少，STA-PSV為8.4 cm/s，此時(shí)血清學(xué)檢查促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）為 16.9 μU/ml，甲狀腺功能減退。停藥之后，甲狀腺體積恢復(fù)，腺體內(nèi)血流信號增加，此時(shí)STA-PSV為44.2 cm/s，再次進(jìn)行血清學(xué)檢查TSH為0.26 μU/ml，甲狀腺形態(tài)和功能已恢復(fù)正常。

5 小結(jié)及展望

在mRCC的靶向治療過程中，治療mRCC的靶向藥物對患者甲狀腺功能和形態(tài)的影響已經(jīng)受到越來越多學(xué)者的重視。采用CDFI測量甲狀腺STA-PSV，觀察服用治療mRCC靶向藥物患者的甲狀腺STA-PSV在服藥期和停藥期的變化，記錄甲狀腺體積的變化及甲狀腺腺體內(nèi)血流信號的分布，了解患者的甲狀腺形態(tài)學(xué)及功能學(xué)變化，可以為臨床治療提供更多信息。