陳娟，馮俊明

重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院病理科，重慶402760 0

轉(zhuǎn)錄因子 E3（transcription factor E3，TFE3）是小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）家族成員之一，位于Xp11.2位點，長度為14.78 kb，具有螺旋-環(huán)-螺旋-亮氨酸的特殊結(jié)構(gòu)，其編碼的TFE3蛋白與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子相互作用，參與黑色素細(xì)胞及破骨細(xì)胞的分化，調(diào)控細(xì)胞的增殖與生長，并在DNA依賴型轉(zhuǎn)錄調(diào)控及蛋白質(zhì)翻譯時轉(zhuǎn)運RNA氨基化等方面具有不可替代的作用[1-3]。人體正常細(xì)胞不表達(dá)或弱表達(dá)TFE3蛋白，當(dāng)TFE3基因發(fā)生易位并形成融合基因時，促使TFE3蛋白過表達(dá)，干擾細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控，從而導(dǎo)致腫瘤的形成[4-5]。TFE3基因易位融合形成的腫瘤稱為TFE3相關(guān)性腫瘤，目前國內(nèi)外對此類腫瘤的報道相對少見，主要見于以下幾種疾病：①腺泡狀軟組織肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）；②Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌；③伴TFE3基因融合的上皮樣血管內(nèi)皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EH）；④伴 TFE3基因融合的血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）。本文就TFE3相關(guān)性腫瘤的臨床特征、組織形態(tài)學(xué)特征、免疫表型、分子遺傳學(xué)改變及鑒別診斷作一綜述。

1 ASPS

目前，關(guān)于ASPS的組織起源尚存在分歧。研究顯示，ASPS伴有肌源性分化，可能為橫紋肌來源[5-7]。臨床上，ASPS多見于年輕人及女性，發(fā)病年齡為15～35歲，兒童發(fā)病較少。ASPS的發(fā)病部位主要是四肢深部及眼眶周軟組織，也有發(fā)生于肺靜脈、胃、腎門、子宮及后腹膜的個案報道[8-12]。ASPS生長緩慢，但較早發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位以肺、腦、骨常見。大體觀：腫瘤常呈圓形、橢圓形結(jié)節(jié)狀，切面呈灰白或灰紅色，常伴有出血、壞死及囊性變。組織形態(tài)學(xué)：腫瘤細(xì)胞呈圓形或多邊形，排列成腺泡樣結(jié)構(gòu)，其間富含血竇，細(xì)胞質(zhì)豐富，含嗜酸性顆粒，過碘酸雪夫染色（periodic acidschiff stain，PAS）可見特征性的桿狀或棒狀結(jié)晶物。少見病例以實性巢狀結(jié)構(gòu)為主，腺泡狀結(jié)構(gòu)偶見或不見。免疫組化特征：細(xì)胞核彌漫性強陽性表達(dá)TFE3，還可表達(dá)CD147、APC蛋白，肌源性標(biāo)志物肌原調(diào)節(jié)蛋白（myoD1）、肌細(xì)胞生成蛋白（myogenin）（細(xì)胞質(zhì)表達(dá)）以及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物[如嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CGA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）等]。

1995年，Amarti等[13]首次發(fā)現(xiàn)ASPS存在17q25結(jié)構(gòu)異常。后續(xù)研究證實ASPS存在特異性的染色體易位，即t（X；17）（p11.2；q25），導(dǎo)致Xp11.2位點上的TFE3基因易位到17q25位點上，形成融合基因ASPL-TFE3[14]。這種染色體易位與ASPL-TFE3基因融合性腎細(xì)胞癌不同，前者屬于非平衡性易位，伴有Xp11.2附近染色體的獲得或缺失，同時伴有17q25遠(yuǎn)側(cè)段染色體的缺失[7]。ASPL-TFE3基因融合可能伴有腫瘤抑制基因的丟失或功能障礙，從而促使腫瘤形成。ASPL-TFE3融合基因的發(fā)現(xiàn)為ASPS的診斷提供了精確的分子檢測指標(biāo)。

ASPS與腺泡狀橫紋肌肉瘤、轉(zhuǎn)移性TFE3基因融合性腎細(xì)胞癌及副神經(jīng)節(jié)瘤在形態(tài)學(xué)上具有一定的重疊，因此在實際工作中鑒別這3種疾病是非常有必要的。①腺泡狀橫紋肌肉瘤：年長兒童常發(fā)，無性別差異，好發(fā)部位為頭頸部、脊柱旁和鼻旁竇，形態(tài)學(xué)以原始的小圓細(xì)胞為主，可見腺泡狀結(jié)構(gòu)，仔細(xì)尋找細(xì)胞質(zhì)嗜酸、核偏位的橫紋肌母細(xì)胞有助于診斷。免疫組化染色見腫瘤細(xì)胞表達(dá)myoD1、myogenin、肌紅蛋白（myoglobin）及結(jié)蛋白（desmin），不表達(dá)TFE3。腺泡狀橫紋肌肉瘤常伴有FKHR基因的融合。②轉(zhuǎn)移性TFE3基因融合性腎細(xì)胞癌：除了特征性表達(dá)TFE3外，還特征性表達(dá)腎小管上皮細(xì)胞標(biāo)志物（如CD10、PAX-8）及腎細(xì)胞癌標(biāo)志物。③副神經(jīng)節(jié)瘤：包括腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和腎上腺外的副神經(jīng)節(jié)瘤，與副交感神經(jīng)走行密切相關(guān)，可發(fā)生于任何年齡，兒童少見。組織形態(tài)上，具有嗜酸性寬大細(xì)胞質(zhì)的腫瘤細(xì)胞形成器官樣及腺泡樣結(jié)構(gòu)，間質(zhì)富含纖維血管。免疫組化染色見腫瘤細(xì)胞表達(dá)CgA、突觸素（synapsin，Syn）、NSE、CD56，支持細(xì)胞表達(dá)S-100。

2 Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌

1991年Tomlinson等[15]首次報道了1例發(fā)生于17個月幼兒腎臟的Xp11.2易位腎細(xì)胞癌。隨著對Xp11.2易位腎細(xì)胞癌的深入研究，目前臨床上對其認(rèn)識更加深入。2016年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）新分類將該腫瘤歸入MITF家族易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌[16]。該腫瘤因Xp11.2平衡易位發(fā)生TFE3基因融合，導(dǎo)致TFE3蛋白在腫瘤中異常過表達(dá)。促使TFE3基因發(fā)生易位的機制十分復(fù)雜，有研究者認(rèn)為與磷脂酰肌醇-3-羥 激 酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）信號通路中P70S6K的異常激活相關(guān)[17]。目前的研究結(jié)果顯示，與TFE3發(fā)生融合的基因至少有8種，明確位點的基因有5種，分別是PRCC-TFE3融合基因t（X；1）（p11.2；q21）、ASPLTFE3融合基因t（X；17）（p11.2；q25）、CLTC-TFE3融合基因t（X；17）（p11.2；q23）、PSF-TFE3融合基因t（X；1）（p11.2；p34）以及NONO-TFE3融合基因inv（X）（p11.2；q12），其中以ASPL-TFE3及PRCC-TFE3基因融合最常見[5,18]。

TFE3基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌常見于兒童、青少年，占兒童腎臟腫瘤的33%，女性發(fā)病多見（男女比例約為1∶4）。臨床多表現(xiàn)為血尿、腹痛、腰痛，或可觸及腹部包塊。腫瘤大體上表現(xiàn)為界限清楚的腫塊，切面呈棕褐色，局灶可見出血、壞死及鈣化，可有假包膜[3]。組織形態(tài)學(xué)上，腫瘤細(xì)胞透明形成乳頭狀結(jié)構(gòu)，常伴有由嗜酸性顆粒胞質(zhì)的腫瘤細(xì)胞組成的巢狀結(jié)構(gòu)。其中ASPL-TFE3基因融合性腎細(xì)胞癌的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)豐富，可見大量透明變形的結(jié)節(jié)及砂粒體，而PRCC-TFE3基因融合性腎細(xì)胞癌的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)較少，砂粒體及透明變性少見，多為實性巢狀結(jié)構(gòu)，免疫組化顯示TFE3于細(xì)胞核中呈強陽性表達(dá)。Gaillot-Durand等[19]認(rèn)為在低倍鏡下，﹥80%的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核TFE3呈強陽性表達(dá)具有診斷意義。TFE3基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌中還可以表達(dá)CD10、P504S及RCC，局灶表達(dá)EMA及AE1/AE3。研究表明，組織蛋白酶K（cathepsin K，Cath-K）可在60%的TFE3相關(guān)性腎細(xì)胞癌中表達(dá)，Cath-K可被認(rèn)為是其特異的標(biāo)志物，TFE3聯(lián)合Cath-K檢測可提高TFE3相關(guān)性腎細(xì)胞癌的診斷準(zhǔn)確率[20]。當(dāng)TFE3免疫組化表達(dá)強度及細(xì)胞量不足以診斷TFE3相關(guān)性腎細(xì)胞癌時，熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測有無TFE3基因融合或分離更具有診斷意義。

鑒別診斷：①遺傳性平滑肌瘤-腎細(xì)胞癌綜合征相關(guān)性腎細(xì)胞癌，常染色體顯性遺傳病，見于年輕人，無性別差異，以嗜酸性乳頭狀結(jié)構(gòu)為主，特征性表達(dá)2SC，伴FH表達(dá)缺失，不表達(dá)TFE3；②透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌，常發(fā)生于成年人，腫瘤細(xì)胞透明、嗜酸性，呈巢狀、腺泡狀排列，表達(dá)CA9、PAX-8、CD10、RCC，不表達(dá)TFE3；③乳頭狀腎細(xì)胞癌，老年人多發(fā)，男性多見，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)嗜酸性或嗜堿性，構(gòu)成管狀、乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭有纖維血管軸心，腫瘤細(xì)胞表達(dá)P504S、CK7、CD10、RCC，不表達(dá)TFE3。

3 伴TFE3基因融合的EH

EH最早被Dail和Liebow[21]報道于肺部，最初被認(rèn)為是一種中間性腫瘤，但因其具有較高的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率，2013年版WHO軟組織腫瘤分類將其歸入血管源性惡性腫瘤。EH可發(fā)生于任何年齡，無性別差異，好發(fā)于四肢淺表及深部軟組織，也可見于肝、骨、口腔黏膜及腦，t（1；3）（p36.3；q23-25）染色體易位存在于90%的病例中，形成特異性融合基因WWTR1-CAMTA1。Antonescu等[22]對35例EH患者進(jìn)行基因檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2例患者無WWTR1-CAMTA1基因融合，而出現(xiàn)了新的融合基因YAP1-TFE3，即Xp11.2位點上的TFE3基因與11q13位點上的YAP1基因融合。隨后也有TFE3陽性的EH的個案報道[23]。伴TFE3基因融合的EH具有獨特的臨床表現(xiàn)、組織形態(tài)學(xué)特征及分子免疫表型。

伴TFE3基因融合的EH主要發(fā)生于年輕人，患者的平均年齡為28歲，無性別差異。腫瘤大體觀：邊界不清，切面呈灰白或灰紅色，質(zhì)地中等。組織形態(tài)學(xué)上，除具有WWTR1-CAMTA1基因融合性EH的形態(tài)學(xué)特征（富含黏液的背景中可見空泡狀、印戒樣、脂肪樣的腫瘤細(xì)胞）外，伴TFE3基因融合的EH常常與血管關(guān)系密切，腫瘤細(xì)胞上皮樣、細(xì)胞質(zhì)豐富、嗜酸性，呈腺泡狀、實性巢狀，從血管腔內(nèi)向周圍軟組織呈浸潤性生長，可有或無黏液背景。免疫表型：特征性表達(dá)TFE3蛋白，腫瘤細(xì)胞還表達(dá)CD31、CD34、ERG、FLI-1等血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，局灶表達(dá)上皮細(xì)胞標(biāo)志物CK及EMA。分子遺傳學(xué)改變：FISH技術(shù)可檢測到特異性的TFE3融合基因。

鑒別診斷：①上皮樣血管肉瘤，中老年人常發(fā)，男性多見，好發(fā)部位依次為四肢深部軟組織、軀干、頭頸部、腹膜后，部分病例發(fā)生于實質(zhì)臟器。組織形態(tài)學(xué)上，腫瘤細(xì)胞上皮樣、多形性、異型性明顯，核分裂多見，常伴有壞死[24]。免疫組化染色見腫瘤細(xì)胞表達(dá)血管源性標(biāo)志物CD31、CD34、ERG、FLI-1，不表達(dá)TFE3。②ASPS，見前述。表達(dá)TFE3、CD147、myoD1（細(xì)胞質(zhì)表達(dá)），不表達(dá)血管源性標(biāo)志物。③上皮樣肉瘤，好發(fā)于年輕人肢端，也可見于骨盆、會陰；上皮樣的腫瘤細(xì)胞，空泡狀核，核仁明顯，細(xì)胞質(zhì)嗜酸，常伴有地圖樣壞死，不表達(dá)TFE3，而伴有INI1缺失。

4 伴TFE3基因融合的PEComa

PEComa是一類具有血管周上皮樣細(xì)胞分化的家族性腫瘤，在組織學(xué)及免疫表型上具有獨特的特點。組織形態(tài)學(xué)上，上皮樣腫瘤細(xì)胞圍繞血管呈放射狀排列。免疫表型：除表達(dá)肌源性標(biāo)志物外，以表達(dá)黑色素標(biāo)記（HMB45及melan-A）為特征。血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管平滑肌瘤、肺透明細(xì)胞糖瘤以及鐮狀韌帶透明細(xì)胞肌黑色素瘤是目前已知的該家族成員，其中以血管平滑肌脂肪瘤最多發(fā)，常發(fā)生于腎、肝、肺、胃腸道及子宮。2005年，F(xiàn)olpe和Kwiatkowski[25]首次描述了TFE3陽性的PEComa。隨后Argani等[26]對TFE3陽性的PEComa進(jìn)行了FISH檢測，證實該類PEComa伴有t（X；1）（p11.2；p34）染色體易位，導(dǎo)致PSF-TFE3基因融合，從而促使TFE3在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)。文獻(xiàn)報道，伴TFE3基因融合的PEComa具有更強的侵襲性，故應(yīng)被視為PEComa的獨立亞型[27]。目前，關(guān)于伴TFE3基因融合的PEComa報道極少，且缺乏TFE3基因融合遺傳機制的分子研究，筆者認(rèn)為將伴TFE3基因融合的PEComa歸為獨立亞型有待更多的病例證實及更深層次的分子遺傳學(xué)研究。

與TFE3陰性的PEComa患者相比，TFE3陽性的PEComa患者的發(fā)病年齡更?。ㄆ骄l(fā)病年齡為24歲），且女性多見[28]。大體觀：腫瘤邊界較清，切面呈灰白或灰紅色，質(zhì)地中等。組織形態(tài)學(xué)上，上皮樣腫瘤細(xì)胞圍繞血管呈放射狀排列，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性顆粒狀，局灶可見色素沉積及腺泡樣結(jié)構(gòu)，混有梭形細(xì)胞成分。Argani等[26]報道個別病例有細(xì)胞的間變形態(tài)。免疫表型：特征性表達(dá)TFE3、HMB45、melan-A，可表達(dá)SMA、desmin及鈣調(diào)理蛋白（calponin）。分子遺傳學(xué)改變：Xp11.2與1p34染色體易位，導(dǎo)致PSF-TFE3基因融合；少數(shù)病例無TFE3基因融合，而伴有TFE3基因擴增[29]。

鑒別診斷：①ASPS，與伴TFE3基因融合的PEComa在形態(tài)學(xué)上極其相似，兩者均表達(dá)TFE3，但ASPS不表達(dá)黑色素標(biāo)記HMB45及melan-A。②TFE3基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌，腫瘤細(xì)胞透明、嗜酸性，可見砂粒體。免疫組化見腫瘤細(xì)胞表達(dá)TFE3、RCC、CD10、PAX8，可局灶表達(dá) HMB45及melan-A；而伴TFE3基因融合的PEComa不表達(dá)RCC、CD10、PAX8等腎細(xì)胞癌標(biāo)志物。

研究表明，表達(dá)TFE3蛋白的腫瘤還包括軟組織顆粒細(xì)胞瘤，但該腫瘤不伴有TFE3基因的易位及擴增[30]，該腫瘤與MITF家族的相關(guān)性及分子遺傳學(xué)改變有待進(jìn)一步研究明確。

5 小結(jié)與展望

TFE3相關(guān)性腫瘤在組織形態(tài)學(xué)及分子遺傳學(xué)改變上具有相似性，年輕人好發(fā)，以女性多見，具有上皮樣腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)豐富，透明、嗜酸性，可見腺泡樣結(jié)構(gòu)，均過表達(dá)TFE3，伴有TFE3基因的融合，在實際診斷工作中了解并認(rèn)識這類疾病相當(dāng)重要。目前國內(nèi)外對TFE3相關(guān)性腫瘤之間關(guān)系的研究極少，有待于進(jìn)一步探索。而針對TFE3基因的深入研究有望為該類腫瘤的基因靶向治療提供新的突破口及策略。