聶艷芳，陳 媛，萬(wàn)曉晴，李春勝，余海峰，單艷梅，張 薇，陳孜偉

(臺(tái)州市中心醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 臺(tái)州 318000)

IgA腎病是臨床常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，也是導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的主要原因。流行病學(xué)報(bào)道顯示[1-2]，IgA腎病患病人數(shù)約占原發(fā)性腎小球疾病患病總數(shù)的20%～40%，且發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，超過(guò)25%的IgA腎病患者可進(jìn)展至腎功能衰竭。已有研究證實(shí)[3]，IgA腎病的發(fā)生與IgA免疫系統(tǒng)功能異常密切相關(guān)，因IgA主要產(chǎn)生于黏膜系統(tǒng)，故25%～30%的IgA腎病患者往往伴隨黏膜感染。目前對(duì)于IgA腎病合并黏膜感染的臨床治療方案尚無(wú)明確共識(shí)，單純糖皮質(zhì)激素治療方案總體療效欠佳，而糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制劑治療的方案尚存在療效和安全性的爭(zhēng)議[4]。本文旨在探討他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)治療進(jìn)展型IgA腎病合并黏膜感染患者近期療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取臺(tái)州市中心醫(yī)院2014年1月—2017年3月收治的120例進(jìn)展型IgA腎病合并黏膜感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合進(jìn)展性IgA腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡≤60歲；③存在黏膜感染；④血肌酐(Cr)<265 μmol/L或腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)>30 mL/(min·1.73m2)；⑤24 h蛋白尿量>1 g。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近12周應(yīng)用免疫抑制劑的患者；②繼發(fā)性IgA腎病患者；③急進(jìn)型腎炎綜合征患者；④腎小管壞死患者；⑤過(guò)敏體質(zhì)患者；⑥精神系統(tǒng)疾病患者；⑦重要臟器功能障礙患者；⑧臨床資料不全的患者。所選患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各60例。對(duì)照組男32例、女28例，平均年齡36.29±5.72歲，平均BMI 25.59±3.63 kg/m2，平均動(dòng)脈壓99.51±14.26 mmHg，單純蛋白尿型20例、急性腎炎型 3例、血尿伴蛋白尿型31例、腎病綜合征型6例；觀察組男34例、女26例，平均年齡36.42±5.75歲，平均BMI 25.52±3.60 kg/m2，平均動(dòng)脈壓99.64±14.30 mmHg，單純蛋白尿型21例、急性腎炎型2例、血尿伴蛋白尿型30例、腎病綜合征型7例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 所選患者均給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)降壓藥物治療，對(duì)于血壓仍超過(guò)130/80 mmHg者可與其他降壓藥物聯(lián)用。對(duì)照組患者給予口服糖皮質(zhì)激素，劑量為3～5 mg/(kg·d)；觀察組患者則在此基礎(chǔ)上加用他克莫司，首劑量0.05 mg/(kg·d)，連用3個(gè)月后如癥狀緩解則減量1 mg/d維持，未緩解者維持首劑量；兩組療程均為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①采用AU4800全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)BeckmanCoulter公司)檢測(cè)Cr、24 h尿蛋白定量、eGFR及胱抑素C(CysC)；②采用ELISA法(上海生工生物技術(shù)有限公司)檢測(cè)患者血清白細(xì)胞介素18(IL-18)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、內(nèi)皮素1(ET-1)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平；③記錄不良反應(yīng)情況，包括感染、糖代謝紊亂及肝功能異常；④ 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：24 h尿蛋白定量<0.5 g，腎臟功能基本正常為痊愈；24 h尿蛋白定量較基線(xiàn)水平降低>50%，血肌酐水平復(fù)?；蜉^基線(xiàn)水平降低>20%為顯效；24 h尿蛋白定量較基線(xiàn)水平降低30%～50%，血肌酐較基線(xiàn)水平降低≤20%為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效；總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 治療12個(gè)月后，觀察組治愈17例，顯效23例，有效15例，總有效率為91.67%(55/60)；對(duì)照組治愈10例，顯效14例，有效20例，總有效率為73.33%(44/60)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.16，P=0.02)

2.2 腎功能等指標(biāo)比較 治療前，兩組患者Cr、24 h尿蛋白定量、eGFR及CysC水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者Cr、24 h尿蛋白定量及CysC水平均低于對(duì)照組，eGFR水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；見(jiàn)表1。

表1 兩組患者腎功能等指標(biāo)比較

注：a與對(duì)照組比較，P<0.05；b與本組治療前比較，P<0.05。

2.3 IL-18、ICAM-1、ET-1及VEGF水平比較 治療前，兩組患者IL-18、ICAM-1、ET-1及VEGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者IL-18、ICAM-1、ET-1及VEGF水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；見(jiàn)表2。

表2 兩組患者IL-18、ICAM-1、ET-1及VEGF水平比較

注：a與對(duì)照組比較，P<0.05；b與本組治療前比較，P<0.05。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者感染、糖代謝紊亂及肝功能異常的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(%)]

3 討論

IgA腎病具有臨床發(fā)病率高、遠(yuǎn)期預(yù)后差及易進(jìn)展形成終末期腎病等特點(diǎn)，其中進(jìn)展型IgA腎病的臨床及病理表現(xiàn)更為復(fù)雜，其治療方案選擇多依靠病理類(lèi)型與臨床表現(xiàn)[6]。已有研究顯示[7]，黏膜感染是IgA腎病遠(yuǎn)期預(yù)后不佳的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，其發(fā)生機(jī)制與IgA密切相關(guān)；患者系膜區(qū)沉積IgA部分來(lái)源于黏膜區(qū)域，故黏膜感染多與進(jìn)展型IgA腎病伴隨存在。目前，對(duì)于進(jìn)展型IgA腎病合并黏膜感染患者多在常規(guī)ARB/ACEI基礎(chǔ)上給予糖皮質(zhì)激素進(jìn)行病情控制[8]。但臨床報(bào)道顯示[9]，該方案降低尿蛋白量的效果一般，長(zhǎng)期應(yīng)用后療效下降且難以有效控制病情進(jìn)展。他克莫司屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，其在體內(nèi)一方面能夠拮抗鈣調(diào)蛋白依賴(lài)PPase活性和ILK轉(zhuǎn)錄，干擾T淋巴細(xì)胞活化；另一方面可對(duì) IL-8、IL-10及血管通透因子(VPF)合成分泌進(jìn)行抑制，同時(shí)發(fā)揮B淋巴細(xì)胞活性抑制效應(yīng)[10]。他克莫司也可與腎臟瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道6(TRPC6)受體結(jié)合，減輕足細(xì)胞損傷程度和降低蛋白尿量；此外還具有誘發(fā)突觸極蛋白磷酸化，提高足細(xì)胞細(xì)胞骨架穩(wěn)定性等作用[11]。近年來(lái)，他克莫司已被廣泛用于難治性腎病綜合征和狼瘡性腎炎的強(qiáng)化干預(yù)，在降蛋白尿方面顯示較好的效果[9]，但在進(jìn)展型IgA腎病合并黏膜感染患者治療方面尚缺乏相關(guān)研究。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者近期療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，觀察組患者治療后Cr、24 h尿蛋白定量、eGFR及CysC水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療進(jìn)展型IgA腎病合并黏膜感染患者在改善腎功能方面較單用糖皮質(zhì)激素效果更佳。本研究結(jié)果還顯示，治療后，觀察組患者IL-18、ICAM-1、ET-1及VEGF水平均明顯低于對(duì)照組。臨床研究顯示[12]，IL-18能刺激腎臟細(xì)胞增殖，強(qiáng)化免疫應(yīng)答效應(yīng)，促進(jìn)多種炎性因子釋放，進(jìn)而加重腎臟功能損傷；ICAM-1是參與機(jī)體黏膜免疫反應(yīng)主要介質(zhì)之一，具有誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化、提高免疫反應(yīng)強(qiáng)度及加快血管形成速率等作用[13]；ET-1屬于強(qiáng)效縮血管活性肽，能夠加快腎小球系膜細(xì)胞增殖和降低腎臟血管灌注量，進(jìn)而加重局部缺血缺氧損傷[14]；而VEGF水平則已被證實(shí)與患者蛋白尿及腎臟功能損傷程度存在明顯正相關(guān)[15]。另外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合他克莫司并未加重進(jìn)展型IgA腎病合并黏膜感染患者不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道認(rèn)為[7]，他克莫司與激素聯(lián)合治療IgA腎病可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染，但在本研究中未出現(xiàn)，這可能與本研究中他克莫司劑量維持在有效劑量下限有關(guān)。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療進(jìn)展型IgA腎病合并黏膜感染患者能夠提高近期療效，改善腎功能，調(diào)節(jié)血清IL-18、ICAM-1、ET-1、VEGF水平。但受限于納入樣本數(shù)量、隨訪(fǎng)時(shí)間及單一中心等影響，結(jié)果有待大規(guī)模前瞻性臨床研究驗(yàn)證。