王月瑩，劉楠，朱宏

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院病理科，哈爾濱150001

研究表明，80%～90%的胰腺腫瘤是實性的，囊性腫瘤極其罕見，胰腺囊性腫瘤占所有胰腺囊性病變的10%～15%[1]，超過半數的胰腺囊性病變是非腫瘤性的假性囊腫，腺泡細胞排列的囊腫占這些病變的5%以下[2]，病變大多由急性炎癥或胰腺導管阻塞導致。胰腺腺泡細胞腫瘤是一種罕見的疾病，僅占胰腺腫瘤的2%[3]。其中腺泡細胞囊腺瘤（acinar cell cystadenoma，ACA）又稱腺泡細胞囊性轉化，尤為罕見[4]。傳統(tǒng)觀點認為所有的胰腺腺泡細胞腫瘤都是惡性的，直到2000年Kloppel發(fā)現了一種新的胰腺囊性病變，否定了傳統(tǒng)觀點[5]。Albores-Saavedra[6]在1例58歲患有糖尿病的急性心肌梗死猝死后的女性尸檢中偶然發(fā)現了一個9cm的位于胰腺頭部和尾部的多發(fā)性胰腺囊腫，小囊內襯一層或兩層正常的腺泡細胞，這些細胞具有嗜酸性顆粒。Albores-Saavedra將其定義為ACA，是與腺泡細胞囊腺癌（acinar cell cystadenocarcinoma，ACCC）相對應的良性病變。胰腺腺泡細胞囊性轉化后形成一個新的實體，其起源于正常腺泡結構的囊性擴張，可位于胰腺的任何位置，可以是單房也可以是多房，多房的ACA偶爾會取代整個腺體[7]。ACA的典型特征包括上皮細胞明顯的腺泡樣分化、缺乏明顯的細胞異型性，偶見局灶性或彌漫性胰腺受累，預后良好，無任何不可控制的生長和轉移傾向。

1 概述

ACA是一種胰腺罕見的良性病變，具有明顯的腺泡細胞分化特征，可產生胰腺外分泌酶，缺乏細胞異型性，一般女性好發(fā)，發(fā)病年齡為9～66歲，平均發(fā)病年齡為40歲左右[8]。ACA患者在早期可出現腹痛、腹脹、消瘦等癥狀。實驗室檢查結果顯示，ACA患者常出現血清淀粉酶和（或）脂肪酶升高，以及囊液淀粉酶升高或不升高，后者是ACA轉變成黏液性囊腺瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）的一個潛在因素[9]。據報道，ACA最常累及的部位是胰腺頭部（約占50%）。但當囊腫較大時會彌漫性累及整個器官，顯微鏡下顯示其最大徑可大于10cm[8]。ACA是否為一種真正的腫瘤目前仍存在爭議，一方面，在ACA出現的細胞結節(jié)中，通過比較基因組雜交（comparative genome hybridization，CGH）技術檢測到染色體拷貝數的增加，表明ACA是真正的腫瘤；另一方面，一項研究發(fā)現，7例ACA患者中，5例患者發(fā)生隨機X染色體失活，表明了其非腫瘤性質[10]；還有學者懷疑ACA可能是高分化的ACCC[11-12]?？傊珹CA的發(fā)病機制目前尚未完全清楚。

2 臨床表現

研究發(fā)現，女性易發(fā)生ACA，且大約2/3的患者伴有腹痛或腹部不適[13]。上腹脹痛或隱痛、上腹部腫塊是腺泡囊性腫瘤的主要臨床表現，其次是體重減輕、黃疸、消化道出血及各種胃腸道癥狀。①腹痛：是早期出現的癥狀，可為隱痛、脹痛或悶脹不適。腹痛原因可能是腫瘤逐漸增大導致囊內張力增高，可壓迫胃、十二指腸及橫結腸等，使其移位并出現消化道不全梗阻的癥狀，除腹痛外還可伴有食欲減退、惡心、嘔吐、消化不良和體重下降等癥狀和體征。②腹部腫塊：是主要的癥狀和體征，常為患者就診的主要原因，既可是患者的主訴，也可在體檢時發(fā)現。腫塊多位于上腹正中或左上腹部，腫塊直徑差異較大，小者僅能觸及，大者可占據整個腹腔。腫塊多呈圓形或橢圓形，質韌，巨大腫塊觸之有囊樣感，一般無觸痛。少數位于胰頭部的囊性腫瘤，因囊腫壓迫膽總管而發(fā)生黃疸，當囊腫壓迫脾靜脈或侵及脾靜脈時可使其發(fā)生栓塞，表現為脾臟增大，并且可引起胃底和食管下段靜脈曲張，甚至發(fā)生嘔血。個別情況下腫瘤可侵犯胃、十二指腸、橫結腸并破潰進入消化道，引起消化道出血。

3 組織學與免疫組織化學檢查

組織學上，ACA可顯示出腺泡上皮異質性，尤其是在多房病變中，并且異型的腺泡上皮可能影響臨床診斷，這就更加突出了充分取材和應用免疫組織化學作為輔助診斷的重要性。顯微鏡下，腫塊由纖維結締組織或細胞基質分隔出的大量囊腫組成，這些囊腫含有嗜酸性物質，囊腫多由一層或兩層細胞排列而成，細胞核均勻，核仁明顯，表現出不同的特征，包括單層或假復層、薄層的立方狀或柱狀以及類似于正常胰腺腺泡上皮細胞，這些上皮細胞偶爾會形成矮小的乳頭狀結構，帶有纖維結締組織，而且這些上皮細胞常從內層細胞中脫落，形成小的圓形腺泡[14]。在免疫組織化學染色中，ACA細胞的染色形式與胰腺正常腺泡細胞相同，胰腺腺泡分化標志物（如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、脂肪酶、細胞角蛋白AE1/AE3和CAM5.2）均為陽性，在上皮細胞頂端可見嗜酸性酶原顆粒，但細胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）的表達與非腫瘤性腺泡細胞有明顯的區(qū)別[9-10,15]，CK7在ACA細胞中呈陽性表達，而在正常腺泡細胞中呈陰性表達。ACA細胞中α1抗凝乳蛋白酶陽性表達，CK19弱陽性表達，CK20、黏蛋白 1（mucin 1，MUC1）、MUC2、MUC5、MUC6、尾型同源框轉錄因子 2（caudal type homeobox 2，CDX2）等不表達。ACA細胞中Ki-67表達水平較低（＜2%），表明該腫瘤是良性的[16]。與胰島細胞瘤不同，腺泡來源的細胞不表達嗜鉻粒蛋白A、突觸小泡蛋白和CD56。細胞質和細胞膜中β-聯(lián)蛋白（β-catenin）染色陽性，且會出現獨特的雞籠樣結構，胰蛋白酶和糜蛋白酶陽性染色的細胞中可見細小的棕色顆粒。

4 診斷和鑒別診斷

ACA的診斷主要依賴于影像學檢查，有研究報道，2.6%的接受腹部計算機斷層掃描（CT）的胰腺腫瘤患者診斷為胰腺囊性腫瘤，約13%的胰腺腫瘤患者接受腹部磁共振成像（MRI）檢查后發(fā)現胰腺囊性腫瘤[17]。由此可見，隨著影像學技術的發(fā)展與進步，CT和MRI均可以早期診斷胰腺囊性腫瘤，因此越來越多的胰腺囊性腫瘤可在早期被發(fā)現。B超顯示ACA囊壁光滑，邊界清楚，無附壁結節(jié)及鈣化，囊內有分隔或實性物突入，囊腺瘤的囊腫大小差別較大，直徑為1～10cm[12]，囊腫多位于胰腺頭部，多呈圓形或卵圓形，其包膜完整，囊腔與胰管不通。腫瘤細胞質內有嗜酸性粒細胞，與酶原顆粒相似，細胞核大小均一，形態(tài)均勻，未觀察到有絲分裂。

目前內鏡超聲引導細針穿刺已用于診斷大多數胰腺囊性病變，并可確定其性質[18]。在惡性腫瘤的診斷中，檢查囊腔附壁結節(jié)具有重要意義，超聲內鏡技術可深入囊腔內觀察其內部結構，且可以檢查囊液的性質，相比于其他技術具有更高的靈敏度和準確度。

由于ACA與其他胰腺囊性病變的預后差異較大，其鑒別診斷具有重要的臨床意義，胰腺漿液性囊腺瘤（serous cystic neoplasm，SCN）、MCN和導管內乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）是3種常見的原發(fā)性胰腺囊性腫瘤（primary pancreatic cystic neoplasm，PPCN），約占所有胰腺囊性腫瘤的90%[19-20]?；诮M織學和免疫組織化學檢查結果，可以較容易地將這些病變與ACA區(qū)分開，因為腺泡細胞排列的囊腫中無細胞異型和有絲分裂現象，這些現像僅能在ACA中觀察到[4]。

4.1 胰腺IPMN

胰腺IPMN是最常見的胰腺囊性腫瘤，占所有胰腺囊性腫瘤的20%，胰腺IPMN產生于主胰管或其分支，是一種對男性和女性均有影響的內質性乳頭狀瘤，腫瘤細胞可分泌黏液，引起胰管擴張。胰腺導管擴張的管腔可分泌黏蛋白，且胰腺Vater壺腹部可擠出黏液，這一發(fā)現幾乎可診斷為胰腺IPMN。此外，KRAS、p16和TP53基因突變較少見，腫瘤細胞常表達MUC2、CDX2及CDX73等蛋白，未檢測到SMAD4基因損傷。以前的文獻報道胰腺IPMN患者中老年人居多，但近年來逐漸年輕化，診斷時出現惡性腫瘤的風險隨著年齡的增長而增加[21]。胰腺IPMN患者經常伴有胰腺炎樣癥狀，有時也會并發(fā)糖尿病。在腫瘤惡變時，血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平升高，而且當囊內壁結節(jié)直徑＞3 mm時惡性程度較高，附壁結節(jié)的存在提高了胰腺IPMN惡變的潛能[22-23]。

4.2 胰腺MCN

胰腺MCN是有惡性分化潛能的胰腺腫瘤，在臨床上，胰腺MCN幾乎只見于女性，平均發(fā)病年齡為48歲，病變多位于胰腺的體部和尾部，腺瘤的囊腔由分泌的黏液、包含卵巢型基質的柱狀上皮覆蓋，卵巢樣基質是胰腺MCN診斷的唯一標準[24]。胰腺MCN幾乎只發(fā)生在女性中，如果卵巢樣基質是一種先決條件，則男性發(fā)生該病的概率幾乎為零。與胰腺IPMN相似的是胰腺MCN也表現為可變的細胞性，并且分泌黏液。臨床上常將IPMN與MCN統(tǒng)稱為“黏蛋白過度分泌”囊性腫瘤。與胰腺IPMN不同的是胰腺MCN并沒有沿著胰管延伸，而表現出像卵巢一樣的基質，不與胰管相通這一特點是區(qū)分于其他囊性腫瘤的重要特征。有時病變周圍可見“蛋殼”樣鈣化（＜20%），出現這種現象的胰腺MCN幾乎都是惡性的[24]。有研究認為，所有胰腺MCN都應該切除，因為胰腺MCN可能發(fā)展成惡性腫瘤，并且發(fā)展為黏液性囊腺癌時預后很差[25]。

4.3 胰腺SCN

SCN被認為是良性的囊性腫瘤，源自于中心-腺泡細胞。SCN通常由多個小囊填充的囊腫組成，可發(fā)生于胰腺的任何部位，由立方上皮細胞組成，產生漿液，且囊腫的中心較小，周邊較大。胰腺SCN在女性中的發(fā)病率較高，且1/3的患者無癥狀[12]。腹部彩超經常檢測到該腫瘤為鈣化的腫塊，細胞質中充滿糖原，通常屬于一種微囊性病變。CT顯示其為有中央瘢痕的微囊腫瘤，MRI在T2加權像上顯示高信號囊性腫塊，血管造影顯示有多個血管團塊。

4.4 胰腺實性假乳頭狀瘤

胰腺實性假乳頭狀瘤（solid-pseudopapillary tumor，SPT）通常影響年輕女性，患者常伴有腹部疼痛或明顯的腹部腫塊，超聲檢查可顯示出明確的腫塊，內部結構不均勻，內鏡逆行胰膽管造影術可顯示胰管移位，一般情況下SPT患者的血清CEA和CA19-9水平不會升高。當鑒別診斷出現困難時，通常采用免疫組織化學染色法區(qū)分胰腺SPT和其他胰腺囊性腫瘤。研究表明，SPT細胞中波形蛋白、神經元特異性烯醇化酶、CD10、CD56、α1-抗胰蛋白酶、半乳糖凝集素-3和孕酮受體表達均呈陽性[26-27]，角蛋白、嗜鉻粒蛋白、突觸囊泡蛋白、胰蛋白酶通常不表達或極低表達，同時在SPT中可觀察到基因組變化，包括腺瘤性結腸息肉（adenomatous polyposis coli，APC）/β-catenin 信號通路的異常，β-catenin基因的外顯子3發(fā)生激活突變，導致大多數SPT中核積聚和β-catenin陽性染色[28]。

4.5 ACCC

ACCC是一種極為罕見的胰腺外分泌腫瘤，為胰腺腺泡細胞癌的一種變異類型，具有腺泡細胞的特點，細胞頂端充滿嗜酸性顆粒，細胞底部嗜堿性，伴少量同心圓樣薄片，過碘酸-雪夫（periodic acid-schiff，PAS）染色陽性，未見黏蛋白分泌細胞，α1-抗胰蛋白酶、α1-抗糜蛋白酶、脂酶強陽性染色，細胞角蛋白AE1/AE3、CAM5.2陽性染色?；颊叱３１憩F為腹痛、腹部腫塊、體重減輕。ACCC由具有假包膜的巨型囊腫構成，常為多房性，切面呈海綿狀，與ACA相比更易出現有絲分裂、壞死、血管侵襲、卵巢樣間質明顯的核異型性表象，細胞上皮成分更加復雜[29]。

5 小結

在組織學上，由于ACA具有單層立方形或低柱狀腺泡上皮細胞而區(qū)別于其他腫瘤。根據是否有乳頭狀突起和卵巢基質，可分別將ACA與胰腺IPMN和胰腺MCN區(qū)分開。除上述疾病，ACA也很難與罕見的腺泡細胞囊腺癌區(qū)分，最重要的區(qū)別是有無腺體、細胞核是否具有異型性及腺泡細胞的分化情況，ACA中腺泡細胞排列更加有序，并且缺乏顯著的核異型性，無有絲分裂活性，無出血、壞死。此外，篩狀結構形成和浸潤性生長也是區(qū)分ACA與腺泡細胞囊腺癌的重要特征。ACA是一種罕見的胰腺囊性病變，以腺泡細胞分化為特征，并且具有良性的診斷結果。ACA在女性患者中更為常見，且腹痛是其最常見的臨床表現。ACA在影像學檢查和實驗室檢查中顯示非特異性特征，其確診往往需要病理學診斷。臨床中，ACA與各種類型的胰腺囊性病變的鑒別診斷具有重要意義，外科手術仍然是其最有效的治療方法。臨床醫(yī)師及學者們應繼續(xù)探究ACA的臨床病理學特點及發(fā)病機制，以便與其他胰腺囊性病變進行鑒別并采用合理的治療方法延長患者的生存時間。