晚期腎透明細(xì)胞癌靶向治療的預(yù)測(cè)因素及預(yù)后模型的研究進(jìn)展

2019-03-15 11:05:53白紅松壽建忠

癌癥進(jìn)展 2019年5期

白紅松，壽建忠

1北京市朝陽(yáng)區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院泌尿外科，北京100023

2國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院泌尿外科，北京100021

腎癌占成年人惡性腫瘤的2%～3%，是最常見(jiàn)的腎臟惡性腫瘤，其中70%～80%為腎透明細(xì)胞癌。初診時(shí)，約30%的腎透明細(xì)胞癌患者已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1-2]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是腎透明細(xì)胞癌患者出現(xiàn)腫瘤相關(guān)性死亡的主要原因。晚期腎透明細(xì)胞癌患者對(duì)放化療不敏感，而對(duì)免疫治療的有效率也較低。靶向治療藥物的出現(xiàn)為晚期腎透明細(xì)胞癌的治療提供了新方向，其可明顯改善晚期腎透明細(xì)胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。

2015年11月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)索拉非尼用于晚期腎透明細(xì)胞癌的靶向治療，表明晚期腎透明細(xì)胞癌進(jìn)入了靶向治療時(shí)代。目前，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已經(jīng)推薦了10種靶向治療藥物用于晚期腎透明細(xì)胞癌的治療，包括抗腫瘤血管生成抑制劑（舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、帕唑帕尼和貝伐珠單抗）、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制劑（依維莫司和替西羅莫司）和新型靶向藥物（厄洛替尼、卡博替尼和樂(lè)伐替尼），對(duì)晚期腎透明細(xì)胞癌的效果顯著，并可通過(guò)相關(guān)預(yù)測(cè)因素來(lái)評(píng)估靶向治療藥物的臨床療效。本文對(duì)晚期腎透明細(xì)胞癌靶向治療藥物臨床療效的預(yù)測(cè)因素及預(yù)后模型的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 預(yù)測(cè)因素

1.1 靶向藥物治療前的預(yù)測(cè)因素

靶向藥物治療前，采用單一因素預(yù)測(cè)腎透明細(xì)胞癌患者的臨床療效十分困難，但這些單一因素可能與臨床療效相關(guān)?？ㄊ瞎δ軤顟B(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分或美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀態(tài)評(píng)分（performance status，PS）[3]不佳的晚期腎透明細(xì)胞癌患者，靶向藥物的臨床療效較差。

未對(duì)原發(fā)灶行腎切除術(shù)，從確診至開始治療的時(shí)間＜1年[4]的患者，靶向治療藥物的效果不佳；存在肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶和腦轉(zhuǎn)移病灶＞4處的患者，靶向治療藥物的效果不佳[5-8]。此外，存在胰腺轉(zhuǎn)移也可以預(yù)測(cè)晚期腎透明細(xì)胞癌患者的預(yù)后，Kalra等[9]回顧性分析228例接受一線靶向藥物舒尼替尼及帕唑帕尼治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)存在胰腺及其他部位轉(zhuǎn)移患者的中位OS為39個(gè)月，腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）為42個(gè)月，長(zhǎng)于存在其他部位轉(zhuǎn)移但無(wú)胰腺轉(zhuǎn)移患者的中位OS（26個(gè)月）和CSS（27個(gè)月），表明存在多個(gè)轉(zhuǎn)移病灶的晚期腎透明細(xì)胞癌患者中，合并胰腺轉(zhuǎn)移的患者可能預(yù)后更好，但需要更進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

Lacovelli等[10]證實(shí)腫瘤負(fù)荷是晚期腎透明細(xì)胞癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腫瘤直徑越大，疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，腫瘤直徑每增加1 cm，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加4.5%，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加5.0%，腫瘤直徑小于中位腫瘤直徑（12.8 cm）的晚期腎透明細(xì)胞癌患者的平均PFS為5.6個(gè)月，而＞12.8 cm的患者平均PFS為4.2月。

組織學(xué)類型被認(rèn)為與腎癌的預(yù)后相關(guān)，但在靶向藥物治療時(shí)代，尚不能準(zhǔn)確判斷病理類型是否可作為晚期腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。但有研究顯示，伴有肉瘤成分的腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后不佳，中位生存期較短，靶向治療有一定的療效，但多以腎透明細(xì)胞癌為主要成分，肉瘤樣成分較少[11-12]。低鈉血癥也可能是晚期腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Schutz等[13]回顧性分析國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎癌數(shù)據(jù)協(xié)會(huì)18個(gè)中心1661例接受舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、依維莫司等一線靶向藥物治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者的臨床資料，其中243例患者治療前存在低鈉血癥（＜135mmol/L），中位OS和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為7.0個(gè)月和54.9%，明顯低于不存在低鈉血癥患者的20.9個(gè)月和78.8%。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）＞1.5倍正常值上限、血紅蛋白濃度異常（男＜130 g/L，女＜115 g/L）、血清鈣濃度＞10 mg/dl等均是目前確定的影響晚期腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。Heng等[14]回顧性分析645例接受靶向藥物治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者的臨床資料，結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)高于正常值上限也是晚期腎透明細(xì)胞癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究顯示，術(shù)前D-二聚體水平，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平＞1.3 mg/dl亦均具有預(yù)測(cè)價(jià)值[15-16]。

1.2 靶向藥物治療中的預(yù)測(cè)因素

1.2.1 藥代動(dòng)力學(xué)Zhao等[17]對(duì)靶向藥物（舒尼替尼和索拉非尼）治療晚期腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后影響因素的研究結(jié)果顯示，靶向治療藥物首月相對(duì)劑量密度（relative dose intensity in first month，1M-RDI）≥50%是晚期腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其中1M-RDI≥50%患者的OS為（28.2±15.1）個(gè)月，長(zhǎng)于1M-RDI＜50%患者的（8.9±4.5）個(gè)月。Shirotake等[18]研究也證實(shí)，接受二線靶向藥物治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者，RDI被證實(shí)是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，RDI≥0.7患者的中位OS為31.3個(gè)月，長(zhǎng)于RDI＜0.7患者的12.1個(gè)月，且在高危患者中更明顯；此外，口服依維莫司二線治療的RDI≥0.7晚期腎透明細(xì)胞癌患者的中位OS為25.9個(gè)月，長(zhǎng)于RDI＜0.7患者的11.1個(gè)月（P＜0.05）。

1.2.2 腫瘤生長(zhǎng)速度Ferté等[19]研究結(jié)果顯示，腫瘤的生長(zhǎng)速度也是晚期腎透明細(xì)胞癌的獨(dú)立預(yù)后因素，且首次評(píng)估時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)速度與靶向藥物臨床療效間可能存在某種微妙的定量關(guān)系。腫瘤生長(zhǎng)速度快的患者PFS和OS較短，首次評(píng)價(jià)靶向藥物的臨床療效時(shí)，腫瘤多為穩(wěn)定狀態(tài)，但可以將腫瘤生長(zhǎng)速度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，其速度減慢表明靶向藥物有效。盡管腫瘤生長(zhǎng)速度已在多項(xiàng)評(píng)估靶向藥物臨床療效的研究中得到證實(shí)，但仍未應(yīng)用于臨床。

1.2.3 腫瘤直徑或生物學(xué)改變目前，臨床主要應(yīng)用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）來(lái)評(píng)估靶向治療藥物的臨床療效，但這種實(shí)體腫瘤的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)晚期腎透明細(xì)胞癌患者可能并不適用，這可能是因?yàn)樵撛u(píng)價(jià)方法無(wú)法獲得靶向藥物治療后腫瘤細(xì)胞的代謝變化情況，從而無(wú)法精確評(píng)估靶向治療藥物的臨床療效。靶向治療藥物的主要作用是抑制腫瘤新生血管生成，從而對(duì)腫瘤起作用，但可能不會(huì)明顯減小腫瘤體積，而主要表現(xiàn)為腫瘤中央壞死。研究顯示，瘤體中央壞死多是靶向藥物顯效的表現(xiàn)[20-21]。

1.2.4 藥物不良反應(yīng)靶向治療藥物的不良反應(yīng)是評(píng)估其臨床療效的研究熱點(diǎn)，這些不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度與患者對(duì)靶向藥物治療反應(yīng)相關(guān)，可用于預(yù)測(cè)患者的PFS和OS[22]?？寡軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的主要不良反應(yīng)包括腹瀉、高血壓、疲勞、皮膚黏膜炎、血細(xì)胞減少和甲狀腺功能減退等。Schmidinger等[23]比較亞臨床甲狀腺功能減退和甲狀腺功能正常晚期腎透明細(xì)胞癌患者應(yīng)用靶向治療藥物的臨床療效，結(jié)果顯示，甲狀腺功能減退與臨床療效呈明顯正相關(guān)。表明甲狀腺功能減退可能作為晚期腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后良好的預(yù)測(cè)因素。

研究顯示，舒尼替尼主要的不良反應(yīng)為血壓升高和手足綜合征，而血壓升高是舒尼替尼臨床療效的預(yù)測(cè)因子，出現(xiàn)血壓升高的晚期腎細(xì)胞癌患者的中位PFS及OS分別為12.5個(gè)月和30.9個(gè)月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為54.8%，明顯優(yōu)于未出現(xiàn)血壓升高的患者[24]。手足綜合征也是舒尼替尼臨床療效的預(yù)測(cè)因子，2011年，Michaelson等[25]在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤分會(huì)上，公布了關(guān)于手足綜合征與舒尼替尼臨床療效相關(guān)性的回顧性研究，在該項(xiàng)研究中，770例晚期腎透明細(xì)胞癌患者在接受了1個(gè)療程舒尼替尼治療后，179例出現(xiàn)了手足綜合征，591例未出現(xiàn)；手足綜合征組患者中位PFS和OS分別為14.3個(gè)月和38.2個(gè)月，ORR為66.5%，均高于未出現(xiàn)手足綜合征患者的8.3個(gè)月、18.9個(gè)月和31.8%。Donskov等[26]研究顯示，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)減少可能是舒尼替尼治療晚期腎透明細(xì)胞癌臨床療效的預(yù)測(cè)因素，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少≥2級(jí)的晚期腎透明細(xì)胞癌患者的OS明顯長(zhǎng)于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少＜2級(jí)的患者。靶向治療藥物的不良反應(yīng)作為評(píng)估晚期腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因素，反映的是對(duì)某一種特定治療方法的臨床療效。

1.3 分子學(xué)因素

碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase，CAⅨ）、VEGF基因家族、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）基因、血小板衍生生長(zhǎng)因子（platele derived growth factor，PDGF）蛋白及林島（von Hippel-Lindau tumor suppressor，VHL）基因被用來(lái)研究VHL通路[27]。而磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）、磷酸化的蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）蛋白、p27蛋白和pS6蛋白等可以作為標(biāo)志物在腎透明細(xì)胞癌與非透明細(xì)胞癌中研究MTOR通路[28]。Ho等[29]為提高靶向藥物選擇準(zhǔn)確性，在分子水平進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，最常檢測(cè)到的基因?yàn)閂HL，其后依次為PBRM1、SETD2、結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合基因1（tuberous sclerosis complex subunit 1，TSC1）、混合譜系白血病（mixed lineage leukemia，MLL）基因、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）、AT豐富結(jié)合域1B（AT-rich interaction domain 1B，ARID1B）和賴氨酸去甲基化酶5C（lysine demethylase 5C，KDM5C），接受VEGF抑制劑治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者中，KDM5C、PBRM1和VHL等基因突變患者的反應(yīng)率更高，而TSC1突變患者對(duì)MTOR抑制劑的反應(yīng)率較高。

Song等[30]回顧性分析口服舒尼替尼或帕唑帕尼治療的55例晚期腎透明細(xì)胞癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)VHL突變患者與無(wú)VHL突變患者靶向治療藥物的反應(yīng)率分別為45.5%和47.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，VHL突變狀態(tài)不能預(yù)測(cè)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）類靶向治療藥物的臨床療效；但VEGFR2和酪氨酸激酶（tyrosine kinase，KT）蛋白表達(dá)陽(yáng)性的患者，中位PFS分別為17.6個(gè)月和22.2個(gè)月，長(zhǎng)于VEGFR2或KT表達(dá)陰性患者，但尚需進(jìn)一步探討VHL-VEGFR通路情況來(lái)對(duì)TKI類靶向藥物的選擇提供參考。

Stewart等[31]對(duì)腫瘤組織病理標(biāo)本中CAⅨ蛋白的表達(dá)情況及其對(duì)臨床療效的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，CAⅨ蛋白的表達(dá)情況是預(yù)測(cè)靶向藥物臨床療效的預(yù)測(cè)因素之一，CAⅨ低表達(dá)患者的預(yù)后較差，甚至可能產(chǎn)生耐藥性。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）也可能作為潛在的預(yù)測(cè)因素來(lái)預(yù)測(cè)靶向治療藥物的臨床療效。Tran等[32]研究細(xì)胞因子和血管生成因子水平對(duì)帕唑帕尼治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、VEGF、骨橋蛋白、E選擇素和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子與帕唑帕尼治療后腫瘤體積縮小程度及PFS有關(guān)。

2 預(yù)后模型

單個(gè)的預(yù)測(cè)因素并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)晚期腎透明細(xì)胞癌患者靶向藥物治療的臨床療效，預(yù)后模型的出現(xiàn)是將多個(gè)預(yù)測(cè)因素進(jìn)行整合、分層，從而能更準(zhǔn)確地進(jìn)行預(yù)測(cè)。

紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）模型是免疫治療時(shí)代首先建立的預(yù)測(cè)模型。對(duì)463例接受干擾素-α（interferon-α，IFN-α）作為一線治療藥物的晚期腎細(xì)胞癌患者構(gòu)建的MSKCC危險(xiǎn)度分層，稱為MSKCC腎癌預(yù)后系統(tǒng)[33]。MSKCC模型預(yù)后不良因素包括以下5個(gè)方面：①KPS評(píng)分＜80分；②LDH水平＞1.5倍正常值上限；③血紅蛋白濃度異常（女性＜115 g/L，男性＜130 g/L）；④血清鈣濃度＞10 mg/dl；⑤確診至全身治療的時(shí)間＜1年。根據(jù)MSKCC預(yù)后模型的不良因素將晚期腎透明細(xì)胞癌患者分為低危（0項(xiàng)）、中危（1～2項(xiàng)）和高危（≥3項(xiàng)）共3組，低、中、高危組患者接受細(xì)胞因子免疫治療的中位OS分別為30.0、14.0和5.0個(gè)月[33]，3組患者經(jīng)靶向藥物治療后的中位OS分別為22.0、11.9和5.4個(gè)月[34]。表明MSKCC模型可較好地對(duì)晚期腎透明細(xì)胞癌患者進(jìn)行分層，并預(yù)測(cè)其生存情況，但該模型是建立在二線靶向藥物治療的基礎(chǔ)上，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證其在一線治療中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2009年，Heng等[14]對(duì)645例接受一線TKI靶向藥物治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者建立了相關(guān)模型，即國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)盟模型（International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium，IMRDC）。該研究小組的另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，MSKCC模型中的KPS評(píng)分、血紅蛋白水平、血清鈣濃度、從確診至全身治療的時(shí)間、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，均可有效預(yù)測(cè)晚期腎透明細(xì)胞癌患者靶向治療藥物的預(yù)后情況，根據(jù)上述6項(xiàng)因素將13個(gè)研究中心的1028例晚期腎透明細(xì)胞癌患者分為低危（0～1項(xiàng)）、中危（2～3項(xiàng)）和高危（4～5項(xiàng)）共3組，其中位OS分別為43.2、22.5和7.8個(gè)月，分層后對(duì)預(yù)后的判斷效果良好[35]。

2004年，《NCCN腎癌臨床實(shí)踐指南》專家委員會(huì)根據(jù)加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的腎癌預(yù)后多因素評(píng)分系統(tǒng)（University of California Los Angeles Integrated Staging System，UISS）討論并修訂了晚期腎透明細(xì)胞癌評(píng)分系統(tǒng)，并建立了NCCN模型，其中包括LDH水平＞1.5倍正常值上限、血紅蛋白濃度異常（女性＜11.5 g/dl，男性＜13 g/dl）、血清鈣濃度＞10 mg/dl、確診至開始治療的時(shí)間＜1年、KPS評(píng)分≤80分和轉(zhuǎn)移器官數(shù)目≥2個(gè)共6項(xiàng)不良因素，并據(jù)此將晚期腎透明細(xì)胞癌患者分為低中危（0～2項(xiàng)）和高危（≥3項(xiàng)），推薦西羅莫司用于高危晚期腎透明細(xì)胞癌患者的一線治療，而其他靶向藥物未根據(jù)危險(xiǎn)度分層進(jìn)行推薦[36]。

其他常用的危險(xiǎn)度分層模型包括國(guó)際腎癌工作組（International Kidney Cancer Working Group，IKCWG）模型、法國(guó)模型、克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心（Cleveland Clinic Foundation，CCF）模型。其中IKCWG模型的不良因素指標(biāo)最多，包括ECOG-PS評(píng)分、從診斷至開始治療的時(shí)間、轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目、既往是否行免疫治療、血紅蛋白濃度、血清鈣濃度、LDH水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和堿性磷酸酶濃度等；法國(guó)模型的不良因素指標(biāo)包括ECOG-PS評(píng)分、從診斷至轉(zhuǎn)移的時(shí)間、轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目和肝轉(zhuǎn)移；CCF模型的不良因素包括ECOG-PS評(píng)分、從診斷至治療的時(shí)間、血清鈣濃度、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)。

Heng等[35]為檢驗(yàn)IMRDC模型的準(zhǔn)確度，納入1028例接受一線靶向藥物治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者，并與CCF、IKCWG、NCCN和法國(guó)模型進(jìn)行比較，最終共672例患者完成了對(duì)5個(gè)模型的測(cè)試，其一致性指數(shù)分別為0.664、0.662、0.640、0.657和0.668；從治療開始實(shí)際觀察到的死亡人數(shù)與預(yù)測(cè)的2年內(nèi)的死亡人數(shù)比較，結(jié)果顯示，與其他模型相比，應(yīng)用IMRDC模型預(yù)測(cè)的死亡人數(shù)更接近實(shí)際觀察到的死亡人數(shù)；根據(jù)凈重新分類的改進(jìn)情況比較，發(fā)現(xiàn)IMRDC模型分配患者的正確率較NCCN、IKCWG和法國(guó)模型分別提高10.0%、0.4%和23.0%，低于CCF模型的13.0%，但I(xiàn)MRDC模型在第3年及第4年的正確率均高于其他模型。

Song等[37]對(duì)155例靶向藥物治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)MSKCC模型中的血紅蛋白濃度、血清鈣濃度、LDH水平和從診斷至治療的時(shí)間，均可影響患者的OS；此外，年齡≤45歲、體重指數(shù)（body mass index，BMI）＜19 kg/m2或＞30 kg/m2、轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目≥3個(gè)也是晚期腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；根據(jù)MSKCC模型分為低危、中危和高危3組，其中位OS分別為46.6、30.4和16.7個(gè)月，而將年齡、BMI納入MSKCC模型中，采用7項(xiàng)不良因素進(jìn)行分層后，低危、中危和高危3組患者的中位OS分別為71.1、41.6和15.3個(gè)月。表明7項(xiàng)不良因素的MSKCC模型可能更有助于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)。