連華彬，吳芳華，周志忠

福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院胸外科，福州350001

血管球瘤是罕見(jiàn)的軟組織間葉源性腫瘤，起源于動(dòng)靜脈吻合支周圍血管球體細(xì)胞或神經(jīng)肌動(dòng)脈血管球，約占軟組織腫瘤的1.6%[1]。血管球瘤好發(fā)于血管球體豐富的肢體末端真皮及皮下組織，大多數(shù)為良性，惡性血管球瘤所占比例不足1%[2]。因無(wú)或罕有血管球體，故原發(fā)于肺的惡性血管球瘤較罕見(jiàn)，截至2017年10月31日，國(guó)內(nèi)外僅報(bào)道了13例肺惡性血管球瘤。本文結(jié)合臨床發(fā)現(xiàn)的1例經(jīng)病理學(xué)活檢和免疫組織化學(xué)證實(shí)的原發(fā)性肺惡性血管球瘤患者的病歷資料，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討原發(fā)性肺惡性血管球瘤的臨床特征、鑒別診斷及預(yù)后等情況。

1 病歷資料

患者女，59歲，以“反復(fù)咳嗽、咳痰3月余”入院?；颊叱霈F(xiàn)無(wú)明顯誘因的咳嗽、咳痰，痰白稀、量少易咳出，無(wú)胸痛、咯血、呼吸困難等癥狀，既往無(wú)吸煙及粉塵接觸史。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院“抗感染、化痰”治療1周后，癥狀無(wú)改善而轉(zhuǎn)入福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院。入院查體：頸部、鎖骨上等全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，雙下肺聞及少許濕性啰音，其余查體未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。胸部增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）示：雙肺見(jiàn)多個(gè)類圓形高密度影，右肺結(jié)節(jié)最長(zhǎng)徑約為3.2 cm，左肺結(jié)節(jié)最長(zhǎng)徑約為1.8 cm，診斷為雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，于全麻下行“胸腔鏡右下肺楔形切除術(shù)”。術(shù)中探查示：胸腔內(nèi)無(wú)積液，右下肺后基底段球形囊實(shí)性腫塊（大小約5.0 cm×4.0 cm）突出，質(zhì)硬，其上方可觸及另一腫塊（大小約3.0 cm×2.0 cm），質(zhì)硬，胸壁未見(jiàn)結(jié)節(jié)。術(shù)中采集病理標(biāo)本：右下肺腫塊及部分肺組織，大小約10 cm×7.0 cm×3.5 cm，切緣含兩個(gè)相鄰的結(jié)節(jié)，大小分別為3.5 cm×3.0 cm×2.5 cm和4.0 cm×3.5 cm×2.5 cm，均為灰白質(zhì)，中界清，考慮間葉源性腫瘤，中間型。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth muscle actin，SMA）（+）、結(jié)蛋白（desmin）（+）、鈣調(diào)理蛋白（calponin）（+）和高分子量鈣調(diào)蛋白結(jié)合蛋白（h-caldesmon）（+），S-100（-）、CD34（-）、HMB45（-）、CD99（-）、嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CGA）（-）、突觸蛋白（synapsin）（-）、CK20（-）、CK（-）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（-）、白細(xì)胞共同抗原（leukocyte common antigen，LCA）（-）、轉(zhuǎn)錄終止因 子 1（transcription termination factor 1，TTF1）（-）。術(shù)后結(jié)合腫塊部位、形態(tài)及免疫組織化學(xué)結(jié)果，考慮惡性血管球瘤，腫塊位于肺被膜下，標(biāo)本切緣未見(jiàn)腫瘤組織。術(shù)后患者自行口服吉非替尼靶向治療，術(shù)后第8個(gè)月復(fù)查胸部CT示：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，大小無(wú)明顯變化，出院后隨訪10個(gè)月腫瘤無(wú)進(jìn)展。

2 討論

血管球體是一種高度特質(zhì)性的神經(jīng)肌肉血管裝置，位于真皮下，可通過(guò)控制毛細(xì)血管網(wǎng)的血液流動(dòng)在溫度調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[3]。血管球瘤通常起源于真皮中的血管球體或四肢末端的皮下組織，如甲床、手掌、前臂及足部[4]。由于缺少甚至缺乏血管球體，血管球瘤很少發(fā)生于胃、腸、腎臟、縱隔和呼吸道等[2,5-8]。盡管大多數(shù)血管球瘤為良性，但基于核異型性、核壞死、高核分裂象、浸潤(rùn)性的生長(zhǎng)方式以及多中心性和特征性囊性變等，少部分血管球瘤具有侵襲性，包括局部復(fù)發(fā)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，被稱為非典型血管球瘤或惡性血管球瘤[9-11]。盡管惡性血管球瘤具有惡性腫瘤的組織學(xué)特性，通常不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，但一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移往往預(yù)后較差。呼吸道血管球瘤最常見(jiàn)于氣管和支氣管，文獻(xiàn)報(bào)道的肺血管球瘤大多是良性的，且原發(fā)性肺惡性血管球瘤非常罕見(jiàn)，易被誤診為血管瘤或靜脈畸形，使肺惡性血管球瘤發(fā)病率的評(píng)估更加困難[12]。

惡性血管球瘤的惡性特征一直是臨床研究的熱點(diǎn)。2001年，F(xiàn)olpe等[13]對(duì)52例由于核異型性、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)或高核分裂象而被診斷為非典型血管球瘤及惡性血管球瘤患者的臨床特征進(jìn)行相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤5年累積轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤的浸潤(rùn)深度、腫瘤大小、非典型性核分裂象密切相關(guān)，因此，進(jìn)一步將血管球瘤分為惡性血管球瘤、共質(zhì)體性血管球瘤、惡性潛能未定性血管球瘤及血管球瘤病4種類型，其中惡性血管球瘤診斷應(yīng)符合以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤位于筋膜下或內(nèi)臟器官等組織深部且腫瘤直徑＞2 cm；②具有不典型性核分裂象；③具有明顯核異質(zhì)性且核分裂象≥5/50 HPF。

原發(fā)性肺惡性血管球瘤十分罕見(jiàn)，截至2017年10月31日，國(guó)內(nèi)外僅12篇文獻(xiàn)報(bào)道了13例肺惡性血管球瘤病例[12-23]，男8例，女5例，發(fā)病年齡19～74歲，腫瘤最長(zhǎng)徑2.4～9.5 cm。其中Folpe等[13]共報(bào)道了52例良惡性血管球瘤，其中2例為肺惡性血管球瘤；Gaertner等[15]報(bào)道了1例縱隔血管球瘤和4例肺血管球瘤，其中1例為肺惡性血管球瘤。初診肺惡性血管球瘤時(shí)，患者常表現(xiàn)為孤立性病變或有一個(gè)以上的肺結(jié)節(jié)，甚至已發(fā)生轉(zhuǎn)移，臨床癥狀無(wú)特異性（其中2例患者在體檢中發(fā)現(xiàn)[14-15]），主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血等呼吸道癥狀，且所有患者在術(shù)前均未得到確診。影像學(xué)檢查方面，肺惡性血管球瘤主要表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)或腫塊，偶爾會(huì)出現(xiàn)“硬幣樣病變”[16]，本病例右肺結(jié)節(jié)也表現(xiàn)為“硬幣樣病變”。Cunningham等[16]認(rèn)為良性和惡性肺血管球瘤在影像學(xué)上無(wú)明顯特異性，均可表現(xiàn)為良好的固體腫塊，內(nèi)部可見(jiàn)鈣化或空洞；增強(qiáng)CT掃描均表現(xiàn)為不均勻的周邊強(qiáng)化，中心強(qiáng)化不明顯，腫瘤直徑差異不明顯，但增強(qiáng)CT可以反映良惡性腫瘤的周圍血管分布情況。免疫組織化學(xué)染色方面，12例肺惡性血管球瘤患者有明確的免疫組織化學(xué)結(jié)果，大多數(shù)患者可檢測(cè)到SMA、波形蛋白和Ⅳ型膠原蛋白的表達(dá)，但其中3例患者不表達(dá)SMA和Ⅳ型膠原蛋白[17-19]，其中2例同時(shí)不表達(dá)波形蛋白[17,19]，其他免疫組織化學(xué)染色結(jié)果還包括CD34（+）、h-caldesmon（+）、calponin（+）等，但均不表達(dá)S-100。Folpe等[13]研究認(rèn)為，絕大多數(shù)血管球瘤患者表達(dá)SMA、Ⅳ型膠原蛋白及波形蛋白，不表達(dá)S-100及細(xì)胞角蛋白。因此，術(shù)前采用影像學(xué)檢查方法和免疫組織化學(xué)染色方法鑒別診斷肺惡性血管球瘤特別困難。

肺惡性血管球瘤主要與類癌、血管外皮細(xì)胞瘤、平滑肌瘤（特別是上皮樣平滑肌瘤）、副神經(jīng)節(jié)瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤、孤立性纖維瘤和轉(zhuǎn)移瘤的診斷進(jìn)行鑒別[15]。組織學(xué)和免疫組織化學(xué)染色可對(duì)這些腫瘤進(jìn)行有效鑒別。血管外皮細(xì)胞瘤也是一種罕見(jiàn)的腫瘤，表現(xiàn)為支氣管內(nèi)腫塊，α-SMA（-）、CD34（+），易與血管球瘤相混淆[24]。血管球瘤患者細(xì)胞角蛋白18（cytokeratin 18）、CGA、突觸結(jié)合蛋白（synaptotagmin）一般表達(dá)陰性，類癌患者上述標(biāo)志物一般表達(dá)為陰性，而副神經(jīng)節(jié)瘤由典型的圓形上皮樣細(xì)胞組成，細(xì)胞核較小，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物及S-100表達(dá)為陽(yáng)性[25]。

手術(shù)治療是目前公認(rèn)的肺惡性血管球瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。多數(shù)患者接受肺葉切除術(shù)或肺楔形切除術(shù)，此外，部分患者還聯(lián)合縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后輔以化學(xué)治療。惡性血管球瘤被認(rèn)為是低度惡性的局部惡性肉瘤，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是惡性血管球瘤致死的最主要原因，轉(zhuǎn)移多發(fā)生于術(shù)后3～4年，轉(zhuǎn)移率為31.2%～38.0%[13]。文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，7例肺惡性血管球瘤患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移[14-15,18-22]；3例患者在隨訪12、12和23個(gè)月后均未發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12,16-17]；1例患者術(shù)后4天因呼吸衰竭而死亡[18]；1例患者出現(xiàn)胃腸道、脾臟和腎上腺?gòu)V泛轉(zhuǎn)移，因大量咯血和消化道出血在6個(gè)月后死亡[22]。本例患者診斷為雙肺原發(fā)性惡性血管球瘤，術(shù)后自行服用吉非替尼靶向治療，帶瘤生存已超過(guò)10個(gè)月，且復(fù)查提示雙肺結(jié)節(jié)并無(wú)明顯變化，腫瘤無(wú)進(jìn)展，但吉非替尼在肺惡性血管球瘤患者中的作用機(jī)制尚需大樣本量的臨床研究支持。Folpe等[13]報(bào)道了8例發(fā)生于其他部位的轉(zhuǎn)移性惡性血管球瘤患者，其中6例在3年內(nèi)死亡。由于血管球瘤具有潛在的轉(zhuǎn)移性和侵襲性，因此，在確診惡性血管球瘤后，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪。

綜上所述，原發(fā)性肺惡性血管球瘤是一種罕見(jiàn)且具有高度轉(zhuǎn)移性的軟組織腫瘤，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，主要依據(jù)病理學(xué)及免疫組織化學(xué)染色確診，治療以肺葉切除為主，術(shù)后輔以化療。原發(fā)性肺惡性血管球瘤預(yù)后較差，術(shù)后應(yīng)積極密切隨訪。