田雨苗 呂冬青 任毅， 楊靜

1山西醫(yī)科大學(xué)，太原 030001; 2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原 030001

糖尿病是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的疾病之一，通常伴隨脂代謝紊亂、高血壓、肥胖等危險因素。研究顯示，預(yù)計到2040年，世界糖尿病患者將達(dá)6.4億人[1]，75%的死因為心血管疾病[2]。脂代謝紊亂是引發(fā)心血管疾病的核心環(huán)節(jié)，也是發(fā)生心血管疾病最常見且可調(diào)控的因素，特別是與動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3-4]。因此，對于糖尿病患者，在控制血糖的同時，對血脂的調(diào)控也成為防治糖尿病的重中之重。2017年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(AACE)指南對糖尿病合并血脂異常的患者做出藥物推薦：使用大劑量他汀類藥物治療或他汀類聯(lián)合依折麥布(ezetimibe)或前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑，使低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)<55 mg/dl作為血脂控制目標(biāo)[5]。他汀類藥物存在一定的不良反應(yīng)與局限性，PCSK9抑制劑在降低血脂的同時，對糖尿病新發(fā)病率、糖尿病患者血糖的調(diào)控及安全性無明顯影響，是目前臨床調(diào)節(jié)糖尿病患者脂代謝紊亂的新靶點。

1 PCSK9及其作用機制

PCSK9是一種前蛋白轉(zhuǎn)化酶，位于1p32.3，長約22 kb，由前體肽、信號肽、催化區(qū)結(jié)構(gòu)域和富含半胱氨酸的C端構(gòu)成[6]。PCSK9主要由肝臟產(chǎn)生，其次是肺臟、腎臟、小腸、胰腺等部位[7]。

正常人體中，低密度脂蛋白受體(LDL-R)與LDL-C結(jié)合后形成復(fù)合物，進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，然后LDL-R與LDL-C解離，LDL-C通過溶酶體被降解，但LDL-R不被降解，在肝細(xì)胞表面與血漿中的LDL-C重新結(jié)合。PCSK9在肝細(xì)胞中催化、裂解、成熟并分泌到血漿中，在肝細(xì)胞表面與LDL-R和LDL-C結(jié)合形成復(fù)合體，復(fù)合體在細(xì)胞內(nèi)吞作用下入胞，通過溶酶體降解復(fù)合體，使LDL-R的含量減少，防止LDL-R再循環(huán)回到肝細(xì)胞膜表面。因此，與LDL-R結(jié)合的LDL-C不能被運送到肝臟清除，進(jìn)而使血液中LDL-C的含量增多，血脂水平升高[8-9]。相反，當(dāng)PCSK9減少或受到抑制，LDL-R的降解減少，能夠與更多的LDL-C結(jié)合，將使血液中的LDL-C減少。因此，PCSK9抑制劑成為新型降脂藥物，促進(jìn)膽固醇的排泄，對維持體內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2 PCSK9抑制劑的分類

目前對于PCSK9抑制劑的研發(fā)主要包括以下5類：單克隆抗體、反義寡核苷酸類藥物、小干擾RNA(siRNA)類藥物、模擬抗體蛋白藥物、小分子抑制劑[10]。處于臨床試驗階段的有單克隆抗體、反義寡核苷酸類藥物及小分子抑制劑。這3種藥物均屬于注射型抗體類藥物。單克隆抗體是研發(fā)最為成熟的抑制劑，通過與血液中的PCSK9直接結(jié)合，使與LDL-R結(jié)合的PCSK9數(shù)目減少，增加LDL-R與LDL-C的結(jié)合，清除血漿中的LDL-C。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的只有alirocumab和evolocumab兩種藥物[11]。

3 PCSK9抑制劑與胰島素相互作用

3.1 PCSK9影響胰島素的分泌 研究表明，胰腺δ細(xì)胞產(chǎn)生、釋放的PCSK9可嚴(yán)格調(diào)控LDL-R在胰腺內(nèi)的表達(dá)，有助于維持適當(dāng)?shù)纳砥胶?，限制β?xì)胞膽固醇超載，促進(jìn)胰島素釋放；當(dāng)胰腺δ細(xì)胞分泌PCSK9受到抑制時，β細(xì)胞釋放的胰島素減少，這可能與糖尿病的發(fā)生有關(guān)[7]。也有研究顯示，敲除小鼠肝細(xì)胞表達(dá)的PCSK9基因，LDL-R在肝細(xì)胞表面的表達(dá)增多，與血液中LDL-C結(jié)合后，導(dǎo)致血液中LDL-C含量下降，繼而降低了心血管事件的發(fā)病風(fēng)險，但與糖尿病的發(fā)生無明確關(guān)系[12]。這可能是PCSK9對胰腺LDL-R表達(dá)的調(diào)控與小鼠肝細(xì)胞PCSK9無關(guān)[7]。

3.2 胰島素影響PCSK9的表達(dá) 研究發(fā)現(xiàn)，胰島素與PCSK9的表達(dá)有關(guān)。Costet等[13]發(fā)現(xiàn)，小鼠在禁食24 h后，肝臟中PCSK9 mRNA的含量下降73%，PCSK9蛋白表達(dá)量降低2倍，在給予小鼠高糖飲食后，PCSK9的表達(dá)升高至正常水平。分離得到小鼠肝細(xì)胞并給予胰島素和葡萄糖處理，經(jīng)胰島素處理后，肝細(xì)胞PCSK9 mRNA的含量增加4～5倍，經(jīng)葡萄糖處理后則無明顯變化。表明胰島素可使PCSK9的含量上調(diào)。

因此，當(dāng)胰腺δ細(xì)胞受損時，胰腺產(chǎn)生的PCSK9減少，導(dǎo)致LDL-R在β細(xì)胞內(nèi)表達(dá)增加，使膽固醇在胰島β細(xì)胞內(nèi)聚集，β細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，釋放入血的胰島素減少，導(dǎo)致高血糖和糖耐量受損。當(dāng)肝臟產(chǎn)生PCSK9未被抑制時，LDL-C在肝臟中的清除減少，導(dǎo)致脂代謝紊亂及心血管事件的發(fā)生[7]。

4 PCSK9抑制劑對糖尿病患者的調(diào)脂作用

由于糖尿病患者的血脂譜相對獨特，更多為混合性血脂異常，主要表現(xiàn)為甘油三酯及LDL-C水平升高、高密度脂蛋白-膽固醇水平降低。因此，糖尿病患者血脂管理更加復(fù)雜。目前臨床應(yīng)用最廣泛的是他汀類藥物，但存在一定的不良反應(yīng)和局限性，如肝酶升高、橫紋肌溶解、血糖升高、最大劑量使用后LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)及大劑量治療的安全性。也有研究表示，單純血脂異常患者最大劑量使用他汀類藥物治療后會引起糖尿病的新發(fā)病率升高[14]。PCSK9抑制劑能夠顯著降低高脂血癥患者的LDL-C水平。ODYSSEY OUTCOMES研究中急性冠狀動脈綜合征患者接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療后，LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)，將這些患者隨機分為alirocumab治療組和安慰劑組，48個月后，alirocumab治療組LDL-C水平顯著降低，且與安慰劑組相比，藥物不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15]。說明PCSK9抑制劑對減少心血管事件的發(fā)生具有一定的有效性和安全性。同時也有薈萃分析表明，對于高血脂癥患者，在使用PCSK9抑制劑治療后，糖化血紅蛋白及空腹血糖沒有顯著升高，也沒有增加糖尿病的新發(fā)病率[16-17]。

4.1 PCSK9抑制劑可降低糖尿病患者的血脂水平 ODYSSEY DM-INSULIN研究納入使用胰島素治療的1型糖尿病患者或2型糖尿病患者，存在高心血管事件發(fā)生的風(fēng)險、接受最大劑量他汀類藥物治療后LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)。給予皮下注射alirocumab 75 mg/次，1次/2周，若第8周時LDL-C水平仍大于70 mg/dl，則增加劑量至150 mg。24周時，alirocumab組中70.2%的1型糖尿病患者和76.4%的2型糖尿病患者LDL-C<1.8 mmol/L(P<0.000 1)。與安慰劑組相比，alirocumab顯著降低LDL-C水平(P<0.000 1)。同時降低了非高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白B、脂蛋白Lp(a)水平，升高了HDL-C水平[1]。

ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA研究以成年2型糖尿病患者為研究對象，使用最大劑量他汀類藥物治療后，非HDL-C不達(dá)標(biāo)，存在動脈粥樣硬化性心血管疾病或伴有至少一個其他危險因素，給予皮下注射alirocumab 75 mg，1次/2周，若第8周時，非HDL-C≥2.59 mmol/L，則在12周時alirocumab劑量增加至150 mg。24周時，與安慰劑相比，alirocumab可顯著降低非HDL-C水平，同時改善了其他脂類水平，包括使LDL-C下降43.0%、使載脂蛋白B下降32.3%、使總膽固醇下降24.6%。該研究表明，對于伴有復(fù)雜混合型血脂異常的高心血管事件風(fēng)險的2型糖尿病患者，若已給予最大劑量他汀類藥物治療，非HDL-C仍不達(dá)標(biāo)時，加用PCSK9抑制劑alirocumab后，可顯著降低非HDL-C水平，同時能夠改善其他血脂水平[18]。

同樣，F(xiàn)OURIER研究也表明，給予皮下注射evolocumab 140 mg，1次/2周，48周后可使2型糖尿病患者LDL-C水平降低60%[19]。說明PCSK9抑制劑可顯著降低LDL-C的水平。

4.2 PCSK9抑制劑不影響糖尿病患者血糖的調(diào)控 有報道指出，他汀類藥物可使糖尿病患者的糖化血紅蛋白增加0.12%，糖尿病新發(fā)病率增加9%[20]。那么，PCSK9抑制劑是否會影響糖尿病患者的糖化血紅蛋白及血糖呢？

ODYSSEY DM-INSULIN研究表明，無論是1型糖尿病還是2型糖尿病，應(yīng)用alirocumab治療后，受試者的HbA1c及空腹血糖水平總體保持穩(wěn)定。Sabatine等[21]也證實，應(yīng)用evolocumab后沒有增加血糖正常者的新發(fā)糖尿病風(fēng)險，且隨時間的變化，無論是糖尿病患者還是糖尿病前期者，他們的HbA1c和空腹血糖總體保持相似，說明PCSK9抑制劑不影響血糖的調(diào)控。

4.3 PCSK9抑制劑在糖尿病患者中應(yīng)用的安全性 盡管有報道指出，在應(yīng)用evolocumab后可發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知事件，但OSLER研究表明，與對照組(使用他汀類藥物標(biāo)準(zhǔn)治療)相比，應(yīng)用evolocumab后不良事件的發(fā)生率相似，包括死亡、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈重建、卒中、短暫性缺血和心力衰竭等[22]。Ray等[18]證實了糖尿病患者應(yīng)用alirocumab后，與對照組(使用他汀類藥物標(biāo)準(zhǔn)治療)相比，不良事件的發(fā)生率基本相似。Sabatine等[21]研究發(fā)現(xiàn)，對于糖尿病患者，應(yīng)用evolocumab后，與安慰劑組相比，不良事件發(fā)生率分別為78.5%和78.3%；而非糖尿病者發(fā)生不良事件的比例為76.8%。表明PCSK9抑制劑發(fā)生不良事件的比例與安慰劑組相似，甚至和非糖尿病者的比率接近。因此，PCSK9抑制劑具有良好的安全性。

綜上所述，脂代謝紊亂與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，糖尿病心血管事件成為目前糖尿病的主要死因。因此在臨床實際工作中，既要做到平穩(wěn)降糖，維持血糖的穩(wěn)定，又要密切關(guān)注患者的血脂水平，特別是LDL-C的水平。研究表明，LDL-C水平每下降1.0 mmol/L，發(fā)生心、腦血管事件的風(fēng)險下降20%[23]。目前，他汀類藥物仍是降脂治療的主流，但隨著PCSK9抑制劑研究的不斷深入，特別是alirocumab及evolocumab的問世，為糖尿病心血管事件的防治帶來了希望，成為降脂及預(yù)防心血管事件發(fā)生的新方向。